Cellcept 1g/5ml Pulv Pr Susp Or

Avertissements et précautions Adressez-vous immédiatement à votre médecin avant de débuter le traitement par CellCept : • Si vous avez plus de 65 ans, car vous pouvez avoir un risque accru de développer des effets indésirables tels que certaines infections virales, des saignements gastro-intestinaux et un œdème pulmonaire par rapport aux patients plus jeunes • Si vous avez des signes d'infection tels que de la fièvre ou un mal de gorge • Si vous avez des ecchymoses (" bleus ") ou des saignements inexpliqués • Si vous avez déjà eu un problème digestif tel qu'un ulcère à l'estomac • Si vous désirez être enceinte ou si vous êtes enceinte pendant votre traitement ou le traitement de votre partenaire par CellCept • Si vous avez un déficit enzymatique héréditaire tel que le syndrome de Lesch-Nyhan et Kelley�Seegmiller Si vous êtes concerné par l'une des situations mentionnées ci-dessus (ou en cas de doute), parlez-en immédiatement à votre médecin avant de débuter le traitement par CellCept. Les effets du soleil CellCept réduit vos défenses immunitaires. Par conséquent, le risque de cancer de la peau est augmenté. Vous devez limiter les expositions au soleil et aux rayonnements UV. Pour cela vous devez : • porter des vêtements qui vous protègent et couvrent votre tête, votre cou, vos bras et vos jambes • utiliser une crème solaire à indice de protection élevé. Enfants Les enfants, en particulier les enfants de moins de 6 ans, peuvent être davantage susceptibles de développer des effets indésirables par rapport aux adultes, notamment des diarrhées, des vomissements, des infections, une diminution du nombre de globules rouges et de globules blancs dans le sang, et potentiellement un lymphome ou un cancer de la peau. Le traitement doit être administré avec précaution chez les patients atteints d'une maladie grave et active du système digestif. Les gélules ne conviennent qu'aux enfants qui sont capables d'avaler un médicament solide sans risque d'étouffement. Par conséquent, le médicament doit être uniquement administré conformément à la prescription du médecin. En cas de doute sur le traitement de votre enfant, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien avant utilisation. Autres médicaments et CellCept Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez ou avez récemment pris tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance tel qu'un médicament à base de plantes. En effet, CellCept peut modifier les effets des autres médicaments et certains autres médicaments peuvent modifier les effets de CellCept. En particulier, prévenez votre médecin ou votre pharmacien avant de commencer votre traitement par CellCept si vous prenez l'un des médicaments mentionnés ci-dessous : • azathioprine ou d'autres médicaments qui diminuent fortement votre immunité – médicaments donnés après une greffe d'organe • cholestyramine – utilisé pour traiter des taux élevés de cholestérol • rifampicine – antibiotique utilisé pour prévenir et traiter des infections telles que la tuberculose • antiacides ou inhibiteurs de pompe à protons – utilisés pour des problèmes d'acidité dans l'estomac tels que des brûlures d'estomac • chélateurs du phosphate - utilisés chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique afin de diminuer l'absorption du phosphate dans leur sang • antibiotiques – utilisés pour traiter les infections bactériennes • isavuconazole – utilisé pour traiter les infections fongiques • telmisartan – utilisé pour traiter l'hypertension artérielle Vaccins Si vous avez besoin d'être vacciné (par un vaccin vivant) au cours de votre traitement par CellCept, parlez-en d'abord à votre médecin ou à votre pharmacien. Votre médecin devra vous indiquer quel vaccin vous pouvez recevoir. Vous ne devez pas faire de don du sang pendant le traitement par CellCept et pendant au moins 6 semaines après avoir arrêté le traitement. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement par CellCept et pendant au moins 90 jours après avoir arrêté le traitement. Contraception (voir rubrique 4.6) Compte-tenu des données cliniques robustes montrant qu'il y a un risque élevé d'avortements spontanés et de malformations congénitales lorsque le mycophénolate mofétil est utilisé au cours de la grossesse, tout doit être mis en œuvre afin d'éviter une grossesse pendant le traitement. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant le début du traitement par mycophénolate mofétil, pendant le traitement, ainsi que six semaines après l'arrêt du traitement ; à moins que l'abstinence ne soit la méthode de contraception choisie. L'utilisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires est recommandée afin de réduire le risque d'échec de la contraception et de grossesse accidentelle. Pour obtenir des conseils en matière de contraception masculine, voir la rubrique 4.6. Matériel éducationnel Afin d'aider les patients à éviter une exposition foetale au mycophénolate et afin de fournir des informations supplémentaires de sécurité importantes, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché fournira aux professionnels de santé un matériel éducationnel, visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité du mycophénolate, proposant des conseils pour la mise en place d'une contraception préalable au traitement et fournissant des explications sur les tests de grossesse nécessaires. Des informations complètes sur le risque de tératogénicité et sur les mesures de prévention de la grossesse doivent être données par le prescripteur aux femmes en âge de procréer et, le cas échéant, aux hommes. Précautions additionnelles Les patients ne doivent pas faire de don du sang pendant le traitement et sur une période d'au moins 6 semaines après l'arrêt du mycophénolate mofétil. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement ainsi que sur une période d'au moins 90 jours après l'arrêt du mycophénolate mofétil.

• Prévention des rejets aigus d'organe chez les patients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique, en association à la ciclosporine et aux corticoïdes

6 Interactions La prudence est de rigueur en cas de modification des schémas thérapeutiques lors de l'association à des immunosuppresseurs qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA. Par exemple si l'on passe de la ciclosporine à des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet, tels que tacrolimus, sirolimus ou belatacept, et inversement, cela peut modifier l'exposition au MPA. Les médicaments qui interfèrent avec la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du MPA, (tels que la cholestyramine, les antibiotiques) doivent être utilisés avec prudence en raison d'une possible diminution des concentrations plasmatiques du mycophénolate et de son efficacité (voir également rubrique 4.5). Il est recommandé de ne pas administrer le mycophénolate mofétil en même temps que l'azathioprine, car cette association n'a pas été étudiée. Le rapport bénéfice/risque de l'association du mycophénolate mofétil avec du sirolimus n'a pas été établi (voir également rubrique 4.5). Suivi thérapeutique pharmacologique Un suivi thérapeutique pharmacologique du MPA peut être approprié en cas de changement du traitement associé (par exemple remplacement de la ciclosporine par le tacrolimus ou vice versa) ou pour assurer une immunosuppression adéquate chez les patients à risque immunologique élevé (par exemple : risque de rejet, traitement par antibiotiques, ajout ou suppression d'un médicament entraînant une interaction). Populations particulières Population pédiatrique Des données très limitées post-commercialisation montrent une fréquence plus importante des effets indésirables suivants chez les patients de moins de 6 ans en comparaison à des patients plus âgés : • Lymphomes et autres tumeurs malignes, en particulier des troubles lymphoprolifératifs post�transplantation chez les patients transplantés cardiaques. • Des affections hématologiques et du système lymphatique telles que l'anémie et la neutropénie chez les patients transplantés cardiaques. Cela concerne les enfants de moins de 6 ans en comparaison avec des patients plus âgés, et en comparaison avec des patients pédiatriques transplantés hépatiques/rénaux. • Une numération formule sanguine doit être réalisée toutes les semaines durant le premier mois de traitement chez les patients traités par mycophénolate mofétil, puis deux fois par mois durant le second et le troisième mois de traitement, puis tous les mois durant la première année de traitement. En cas de développement d'une neutropénie, il peut être approprié d'interrompre ou d'arrêter le mycophénolate mofétil. • Des affections gastro-intestinales telles que diarrhées et vomissements. Le traitement doit être administré avec précaution chez les patients atteints d'une maladie grave et active du système digestif. Patients âgés Par rapport à des individus plus jeunes, les patients âgés peuvent avoir un risque augmenté de survenue d'événements indésirables tels que certaines infections (incluant la maladie à cytomégalovirus avec invasion tissulaire) et de possibles hémorragies gastro-intestinales et œdèmes pulmonaires (voir rubrique 4.8). Effets tératogènes Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l'Homme. Des avortements spontanés (taux de 45 % à 49 %) et des malformations congénitales (taux estimé de 23 % à 27 %) ont été rapportés après exposition au mycophénolate mofétil pendant la grossesse. C'est pourquoi, le traitement est contre�indiqué pendant la grossesse sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe. Les patientes en âge de procréer doivent être averties des risques et suivre les recommandations fournies en rubrique 4.6 (par exemple les méthodes de contraception, les tests de grossesse) avant, pendant et après le traitement par mycophénolate mofétil. Les médecins doivent s'assurer que les patientes prenant du mycophénolate mofétil comprennent les risques de malformations pour l'enfant à naître, la nécessité d'une contraception efficace et la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de suspicion de grossesse. Contraception (voir rubrique 4.6) Compte-tenu des données cliniques robustes montrant qu'il y a un risque élevé d'avortements spontanés et de malformations congénitales lorsque le mycophénolate mofétil est utilisé au cours de la grossesse, tout doit être mis en œuvre afin d'éviter une grossesse pendant le traitement. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant le début du traitement par mycophénolate mofétil, pendant le traitement, ainsi que six semaines après l'arrêt du traitement ; à moins que l'abstinence ne soit la méthode de contraception choisie. L'utilisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires est recommandée afin de réduire le risque d'échec de la contraception et de grossesse accidentelle. Pour obtenir des conseils en matière de contraception masculine, voir la rubrique 4.6. Matériel éducationnel Afin d'aider les patients à éviter une exposition foetale au mycophénolate et afin de fournir des informations supplémentaires de sécurité importantes, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché fournira aux professionnels de santé un matériel éducationnel, visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité du mycophénolate, proposant des conseils pour la mise en place d'une contraception préalable au traitement et fournissant des explications sur les tests de grossesse nécessaires. Des informations complètes sur le risque de tératogénicité et sur les mesures de prévention de la grossesse doivent être données par le prescripteur aux femmes en âge de procréer et, le cas échéant, aux hommes. Précautions additionnelles Les patients ne doivent pas faire de don du sang pendant le traitement et sur une période d'au moins 6 semaines après l'arrêt du mycophénolate mofétil. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement ainsi que sur une période d'au moins 90 jours après l'arrêt du mycophénolate mofétil. Teneur en sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c'est-à-dire qu'il est essentiellement " sans sodium ".

(jusqu'à 52,6 %), leucopénie (jusqu'à 45,8 %), infections bactériennes (jusqu'à 39,9 %) et vomissements (jusqu'à 39,1 %). En outre, il apparaît également que certaines infections surviennent avec une fréquence accrue (voir rubrique 4.4). Liste des effets indésirables Les effets indésirables (EI) observés pendant les essais cliniques et après commercialisation sont présentés dans le tableau 1, par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. La catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Du fait des différences importantes observées pour la fréquence de certains effets indésirables à travers les différentes indications de transplantation, la fréquence est présentée séparément pour les patients transplantés rénaux, hépatiques et cardiaques. Tableau 1 Effets indésirables dans des études évaluant le traitement par mycophénolate mofétil chez les adultes et les adolescents, ou issus de la surveillance post-commercialisation Effet indésirable Classe de systèmes d'organes (MedDRA) Transplantés rénaux Transplantés hépatiques Transplantés cardiaques Fréquence Fréquence Fréquence Infections et infestations Infections bactériennes Très fréquent Très fréquent Très fréquent Infections fongiques Fréquent Très fréquent Très fréquent Infections protozoaires Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Infections virales Très fréquent Très fréquent Très fréquent Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) Tumeur bénigne de la peau Fréquent Fréquent Fréquent Lymphome Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Trouble lymphoprolifératif Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Tumeur Fréquent Fréquent Fréquent Cancer de la peau Fréquent Peu fréquent Fréquent Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie Très fréquent Très fréquent Très fréquent Érythroblastopénie Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Insuffisance médullaire Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Ecchymoses Fréquent Fréquent Très fréquent Leucocytose Fréquent Très fréquent Très fréquent Leucopénie Très fréquent Très fréquent Très fréquent Pancytopénie Fréquent Fréquent Peu fréquent Pseudolymphome Peu fréquent Peu fréquent Fréquent Thrombocytopénie Fréquent Très fréquent Très fréquent Troubles du métabolisme et de la nutrition Acidose Fréquent Fréquent Très fréquent Hypercholestérolémie Très fréquent Fréquent Très fréquent Hyperglycémie Fréquent Très fréquent Très fréquent Hyperkaliémie Fréquent Très fréquent Très fréquent Hyperlipidémie Fréquent Fréquent Très fréquent Hypocalcémie Fréquent Très fréquent Fréquent Hypokaliémie Fréquent Très fréquent Très fréquent Hypomagnésémie Fréquent Très fréquent Très fréquent Hypophosphatémie Très fréquent Très fréquent Fréquent Hyperuricémie Fréquent Fréquent Très frequent Goutte Fréquent Fréquent Très fréquent Perte de poids Fréquent Fréquent Fréquent Affections psychiatriques Etat de confusion Fréquent Très fréquent Très fréquent Dépression Fréquent Très fréquent Très fréquent Insomnie Fréquent Très fréquent Très fréquent Agitation Peu fréquent Fréquent Très frequent Anxiété Fréquent Très fréquent Très fréquent Trouble de la pensée Peu fréquent Fréquent Fréquent Affections du système nerveux Vertiges Fréquent Très fréquent Très fréquent Céphalées Très fréquent Très fréquent Très frequent Hypertonie Fréquent Fréquent Très fréquent Paresthésie Fréquent Très fréquent Très fréquent Somnolence Fréquent Fréquent Très fréquent Tremblements Fréquent Très fréquent Très fréquent Convulsion Fréquent Fréquent Fréquent Dysgueusie Peu fréquent Peu fréquent Fréquent Affections cardiaques Tachycardie Fréquent Très fréquent Très fréquent Affections vasculaires Hypertension Très fréquent Très fréquent Très fréquent Hypotension Fréquent Très fréquent Très fréquent Lymphocèle Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Thrombose veineuse Fréquent Fréquent Fréquent Vasodilatation Fréquent Fréquent Très fréquent Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Bronchectasie Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Toux Très fréquent Très fréquent Très fréquent Dyspnée Très fréquent Très fréquent Très fréquent Maladie pulmonaire interstitielle Peu fréquent Très rare Très rare Epanchement pleural Fréquent Très fréquent Très fréquent Fibrose pulmonaire Très rare Peu fréquent Peu fréquent Affections gastro-intestinales Distension abdominale Fréquent Très fréquent Fréquent Douleur abdominale Très fréquent Très fréquent Très fréquent Colite Fréquent Fréquent Fréquent Constipation Très fréquent Très fréquent Très fréquent Diminution de l'appétit Fréquent Très fréquent Très fréquent Diarrhées Très fréquent Très fréquent Très fréquent Dyspepsie Très fréquent Très fréquent Très fréquent Oesophagite Fréquent Fréquent Fréquent Eructation Peu fréquent Peu fréquent Fréquent Flatulence Fréquent Très fréquent Très fréquent Gastrite Fréquent Fréquent Fréquent Hémorragie digestive Fréquent Fréquent Fréquent Ulcère gastro-intestinal Fréquent Fréquent Fréquent Hyperplasie gingivale Fréquent Fréquent Fréquent Ileus Fréquent Fréquent Fréquent Ulcération de la bouche Fréquent Fréquent Fréquent Nausées Très fréquent Très fréquent Très fréquent Pancréatite Peu fréquent Fréquent Peu fréquent Stomatite Fréquent Fréquent Fréquent Vomissements Très fréquent Très fréquent Très fréquent Affections du système immunitaire Hypersensibilité Peu fréquent Fréquent Fréquent Réactions anaphylactiques Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Hypogammaglobulinémie Peu fréquent Très rare Très rare Affections hépatobiliaires Augmentation des phosphatases alcalines plasmatiques Fréquent Fréquent Fréquent Augmentation de la lactate deshydrogénase sanguine Fréquent Peu fréquent Très fréquent Augmentation des enzymes hépatiques Fréquent Très fréquent Très fréquent Hépatite Fréquent Très fréquent Peu fréquent Hyperbilirubinémie Fréquent Très fréquent Très fréquent Ictère Peu fréquent Fréquent Fréquent Affections de la peau et du tissu sous-cutané Acné Fréquent Fréquent Très fréquent Alopécie Fréquent Fréquent Fréquent Rash Fréquent Très fréquent Très fréquent Hypertrophie cutanée Fréquent Fréquent Très fréquent Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie Fréquent Fréquent Très fréquent Faiblesse musculaire Fréquent Fréquent Très fréquent Affections du rein et des voies urinaires Créatinine sanguine augmentée Fréquent Très fréquent Très fréquent Urée sanguine augmentée Peu fréquent Très fréquent Très fréquent Hématurie Très fréquent Fréquent Fréquent Altération de la fonction rénale Fréquent Très fréquent Très fréquent Troubles généraux et anomalies au site d'administration Asthénie Très fréquent Très fréquent Très fréquent Frissons Fréquent Très fréquent Très fréquent Oedème Très fréquent Très fréquent Très fréquent Hernie Fréquent Très fréquent Très fréquent Malaise Fréquent Fréquent Fréquent Douleur Fréquent Très fréquent Très fréquent Fièvre Très fréquent Très fréquent Très fréquent Syndrome inflammatoire aigu associé aux inhibiteurs de la synthèse de novo des purines Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Description de certains effets indésirables Tumeurs malignes Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.4). Comparée aux résultats à un an, l'incidence de tumeur maligne n'a pas été modifiée dans les données de sécurité à 3 ans obtenues chez les transplantés cardiaques et rénaux. Les transplantés hépatiques ont été suivis plus d'un an, mais moins de trois ans. Infections Tous les patients traités par immunosuppresseurs présentent un risque important de développer des infections bactériennes, virales et fongiques (certaines pouvant avoir une issue fatale), y compris celles dues à des agents opportunistes et à la réactivation d'une infection virale latente. Ce risque augmente avec la charge totale d'immunosuppression (voir rubrique 4.4). Les infections les plus graves ont été les suivantes : septicémie, péritonite, méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Chez les patients recevant du mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour) avec d'autres immunosuppresseurs, dans le cadre d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes les plus communes ont été les candidoses cutanéo-muqueuses, virémie ou syndrome à cytomégalovirus et herpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus était de 13,5 %. Des cas de néphropathie à virus BK ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil. Affections hématologiques et du système lymphatique Les cytopénies, incluant leucopénie, anémie, thrombopénie et pancytopénie, sont des risques connus associés au mycophénolate mofétil et elles peuvent mener à des infections et à des hémorragies, ou contribuer à leur survenue (voir rubrique 4.4). Des cas d'agranulocytose et de neutropénie ont été rapportés ; une surveillance régulière des patients prenant du mycophénolate mofétil est donc recommandée (voir rubrique 4.4). Des cas d'anémie aplasique et d'insuffisance médullaire ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil ; certains cas ont été mortels. Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.4). Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l'anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par mycophénolate mofétil. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la maturation des neutrophiles (ou " left shift ") lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d'infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par mycophénolate mofétil. Affections gastro-intestinales Les troubles gastro-intestinaux les plus graves ont été des ulcérations et des hémorragies, qui sont des risques connus liés au mycophénolate mofétil. Des ulcères buccaux, œsophagiens, gastriques, duodénaux et intestinaux, souvent compliqués par une hémorragie, ainsi que des cas d'hématémèse, de méléna et de formes hémorragiques de gastrite et de colite, ont été rapportés fréquemment pendant les études cliniques pivotales. Les affections gastro-intestinales les plus fréquentes étaient toutefois des diarrhées, des nausées et des vomissements. L'examen par endoscopie de patients présentant des diarrhées liées au mycophénolate mofétil a révélé des cas isolés d'atrophie villositaire intestinale (voir rubrique 4.4). Hypersensibilité Des réactions d'hypersensibilité, incluant angioedème et réaction anaphylactique, ont été rapportées. Grossesse, puerperium et conditions périnatales Des cas d'avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil, surtout au cours du premier trimestre, voir rubrique 4.6. Affections congénitales Des malformations congénitales ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate en association avec d'autres immunosuppresseurs, voir rubrique 4.6. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire, certains ayant eu une évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Des cas de bronchiectasie ont également été rapportés chez des enfants et des adultes. Affections du système immunitaire Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Troubles généraux et anomalies au site d'administration Des œdèmes, incluant œdème périphérique, œdème du visage et œdème scrotal, ont été rapportés très fréquemment pendant les études pivotales. Des douleurs musculo-squelettiques, telles que myalgie, et des douleurs du cou et du dos, ont aussi été rapportées très fréquemment. Un syndrome inflammatoire aigu associé aux inhibiteurs de la synthèse de novo des purines a été décrit après commercialisation comme une réaction pro-inflammatoire paradoxale associée au mycophénolate mofétil et à l'acide mycophénolique, caractérisée par de la fièvre, de l'arthralgie, de l'arthrite, des douleurs musculaires et des marqueurs inflammatoires élevés. Des rapports de cas issus de la littérature ont montré une amélioration rapide après arrêt du médicament. Populations particulières Population pédiatrique Le type et la fréquence des effets indésirables ont été évalués dans une étude clinique à long terme, incluant 33 patients pédiatriques transplantés rénaux, âgés de 3 ans à 18 ans, ayant reçu 23 mg/kg de mycophénolate mofétil par voie orale, deux fois par jour. Dans l'ensemble, le profil de sécurité chez ces 33 enfants et adolescents était similaire à celui observé chez les receveurs adultes d'allogreffes d'organes solides. Des observations similaires ont été faites dans une autre étude clinique, qui a recruté 100 patients pédiatriques transplantés rénaux âgés de 1 an à 18 ans. Le type et la fréquence des effets indésirables chez les patients ayant reçu de 600 mg/m2, jusqu'à 1 g/m2 de mycophénolate mofétil par voie orale deux fois par jour, étaient comparables à ceux observés chez les patients adultes ayant reçu 1 g de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Un résumé des effets indésirables les plus fréquents est présenté dans le tableau 2 ci-dessous : Tableau 2 Résumé des effets indésirables les plus fréquemment observés lors d'une étude évaluant le traitement par mycophénolate mofétil chez 100 patients pédiatriques transplantés rénaux (posologie en fonction de l'âge/de la surface corporelle [600 mg/m2, jusqu'à 1 g/m2 deux fois par jour]) Effet indésirable (MedDRA) Classe de systèmes d'organes <6 ans (n=33) 6-11 ans (n=34) 12-18 ans (n=33) Infections et infestations Très fréquent (48,5%) Très fréquent (44,1%) Très fréquent (51,5%) Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie Très fréquent (30,3%) Très fréquent (29,4%) Très fréquent (12,1%) Anémie Très fréquent (51,5%) Très fréquent (32,4%) Très fréquent (27,3%) Affections gastro-intestinales Diarrhées Très fréquent (87,9%) Très fréquent (67,6%) Très fréquent (30,3%) Vomissements Très fréquent (69,7%) Très fréquent (44,1%) Très fréquent (36,4%) Sur la base de données limitées de sous-ensembles (c'est-à-dire 33 patients sur 100), une fréquence plus élevée des diarrhées sévères (fréquent, 9,1 %) et des candidoses cutanéo-muqueuses (très fréquent, 21,2 %) a été constatée chez les enfants de moins de 6 ans par rapport à la cohorte pédiatrique plus âgée dans laquelle aucun cas de diarrhée sévère n'a été rapporté (0,0 %) et où les candidoses cutanéo-muqueuses étaient fréquentes (7,5 %). La revue de la littérature médicale disponible sur les patients pédiatriques transplantés hépatiques et cardiaques montre que le type et la fréquence des effets indésirables rapportés sont équivalents avec ceux observés chez les patients pédiatriques et adultes après une transplantation rénale. Des données très limitées post-commercialisation montrent une fréquence plus importante des effets indésirables suivants chez les patients de moins de 6 ans en comparaison à des patients plus âgés (voir rubrique 4.4) : - Lymphomes et autres tumeurs malignes, en particulier des troubles lymphoprolifératifs post-transplantation chez les patients transplantés cardiaques, - Des affections du sang et du système lymphatique telles que l'anémie et la neutropénie chez les patients transplantés cardiaques âgés de moins de 6 ans en comparaison à des patients plus âgés, et en comparaison avec des patients pédiatriques transplantés hépatiques/rénaux, - Des affections gastro-intestinales telles que diarrhées et vomissements. Les patients transplantés rénaux âgés de moins de 2 ans peuvent présenter un risque plus élevé d'infections et d'évènements respiratoires que les patients plus âgés. Cependant, ces données doivent être interprétées avec précaution en raison du nombre très limité de cas post-commercialisation concernant les mêmes patients souffrant d'infections multiples. En cas d'effets indésirables, une réduction temporaire de la dose ou une interruption de traitement peuvent être considérées si cela est jugé cliniquement nécessaire. Patients âgés Les patients âgés (≥ 65 ans) peuvent présenter un risque plus élevé de réactions indésirables consécutives aux immunosuppresseurs. Les patients âgés traités par mycophénolate mofétil comme composante d'un traitement immunosuppresseur, peuvent présenter un risque accru par rapport aux patients plus jeunes d'apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d'hémorragie gastro-intestinale ou d'œdème pulmonaire. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.3 Contre-indications Le traitement est contre-indiqué: • chez les patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate mofétil, à l'acide mycophénolique, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Des réactions d'hypersensibilité à ce médicament ont été observées (voir rubrique 4.8). • chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes contraceptives hautement efficaces (voir rubrique 4.6). • en l'absence de test de grossesse négatif à l'initiation du traitement chez les femmes en âge de procréer, afin d'éviter toute utilisation involontaire pendant la grossesse (voir rubrique 4.6). • pendant la grossesse sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe (voir rubrique 4.6). • chez la femme allaitante (voir rubrique 4.6).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Femmes en âge de procréer La grossesse doit être évitée chez les patientes traitées par mycophénolate mofétil. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que pendant les six semaines après l'arrêt du traitement ; à moins que l'abstinence ne soit la méthode de contraception choisie. L'utilisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires est préférable. Grossesse Le mycophénolate mofétil est contre indiqué pendant la grossesse sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée pour prévenir un rejet de greffe. Le traitement ne doit pas être initié en l'absence de test de grossesse négatif afin d'éviter une utilisation involontaire pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Les patientes en âge de procréer doivent être averties d'une augmentation du risque de fausse couche et de malformations congénitales en début de traitement et doivent être informées et conseillées sur la prévention et la planification d'une grossesse. Avant de débuter le traitement, il est recommandé que les femmes en âge de procréer disposent de deux tests de grossesse sanguin ou urinaire négatifs avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL afin d'éviter une exposition involontaire d'un embryon au mycophénolate. Il est recommandé de réaliser le deuxième test 8 à 10 jours après le premier test. Pour les greffes à partir de donneurs décédés, s'il n'est pas possible de réaliser les deux tests séparés de 8 à 10 jours avant le début du traitement (du fait du délai de disponibilité de l'organe pour la greffe), seul le premier test de grossesse devra être réalisé immédiatement avant de débuter le traitement et un deuxième test 8 à 10 jours plus tard. Des tests de grossesse doivent être répétés si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse. Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l'Homme, qui augmente le risque d'avortements spontanés et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse : • Des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49 % des femmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil, comparé à un taux rapporté de 12 et 33 % chez les patientes ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide et traités par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil ; • Sur la base des données de la littérature, des malformations apparaissent chez 23 à 27 % des naissances vivantes chez les femmes exposées au mycophénolate mofétil pendant la grossesse (comparé à 2 à 3 % des naissances vivantes dans la population générale et approximativement 4 à 5 % des naissances vivantes chez les patientes ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide et traitées par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil). Des malformations congénitales, incluant des cas rapportant des malformations multiples, ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate en association avec d'autres immunosuppresseurs durant la grossesse. Les malformations les plus fréquemment rapportées sont les suivantes : • Anomalies de l'oreille (par exemple oreille externe anormalement formée ou absente), atrésie du conduit auditif externe (oreille moyenne) ; • Malformations faciales telles que : fente labiale, fente palatine, micrognatie, hypertélorisme des orbites ; • Anomalies de l'œil (par exemple colobomes) ; • Cardiopathie congénitale telle que communications interauriculaire et interventriculaire ; • Malformations des doigts (par exemple polydactylie, syndactylie) ; • Malformations trachéo-œsophagiennes (par exemple atrésie de l'œsophage) ; • Malformations du système nerveux telles que spina bifida ; • Anomalies rénales. De plus, les malformations suivantes ont été isolément rapportées : • Microphtalmie ; • Kyste congénital du plexus choroïde ; • Agénésie du septum pellucidum ; • Agénésie du nerf olfactif. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Allaitement Des données limitées ont montré que l'acide mycophénolique était excrété dans le lait maternel. Le traitement est contre-indiqué chez la femme allaitante du fait d'éventuelles réactions indésirables sévères à l'acide mycophénolique chez l'enfant allaité (voir rubrique 4.3). Hommes Les données cliniques limitées disponibles n'indiquent pas de risque accru de malformations congénitales ou d'avortements spontanés dans les grossesses issues d'un père traité par mycophénolate mofétil. Le MPA est un puissant tératogène. Il n'est pas établi si le MPA est présent dans le sperme. Les données issues des études effectuées chez l'animal montrent que la quantité maximale de MPA susceptible d'être transmise à la femme est si faible qu'il est peu probable qu'elle produise un quelconque effet. Il a été démontré dans des études chez l'animal que le mycophenolate est génotoxique à des concentrations dépassant les taux d'exposition thérapeutique chez l'Homme mais avec une faible marge, de telle sorte que l'existence d'un risque d'effet génotoxique sur les spermatozoïdes ne peut pas être totalement exclue. Par conséquent, il est recommandé d'appliquer les mesures de précaution suivantes : il est conseillé aux hommes sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminines d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement du patient masculin et durant au moins 90 jours après l'arrêt du mycophénolate mofétil. Les patients en âge de procréer doivent être informés et discuter avec un professionnel de santé qualifié des risques éventuels relatifs à la conception d'un enfant. Fertilité Le mycophénolate mofétil n'a eu aucune influence sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. L'exposition systémique observée à cette dose représente 2 à 3 fois celle obtenue chez les transplantés rénaux à la dose recommandée de 2 g/jour et 1,3 à 2 fois celle obtenue chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Dans une étude sur la reproduction et la fertilité de rats femelles, des doses orales de 4,5 mg/kg/jour ont provoqué des malformations (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) chez la première génération, sans que des symptômes toxiques aient été constatés chez les mères. L'exposition systémique observée à cette dose représente environ la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle obtenue chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Aucun effet sur la fertilité ou la reproduction n'a été observé chez les femelles de la première génération, ni à la génération suivante.

Transplantation rénale

• Adultes: 2 x 1 g par jour
• Enfants > 2 ans: 600 mg/m2 administrée deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g/10 ml de suspension buvable par jour)

Transplantation cardiaque

• Adultes: 2 x 1,5 g par jour

Transplantation hépatique

• Adultes: 2 x 1,5 g par jour (après un traitement initial par voie intraveineuse)

Préparation de la suspension

• Agiter le flacon fermé à plusieurs reprises afin de fluidifier la poudre
• Verser 94 ml d'eau purifiée dans un verre gradué
• Ajouter environ la moitié du volume total d'eau purifiée dans le flacon et bien agiter le flacon fermé pendant environ une minute
• Ajouter le reste de l'eau et bien agiter le flacon fermé pendant environ une minute
• Retirer le bouchon de sécurité enfant avant d'introduire le bouchon adaptateur dans le goulot du flacon
• Refermer soigneusement le flacon avec le bouchon de sécurité enfant. Ceci permettra le positionnement adéquat du bouchon adaptateur dans le flacon et assurera la sécurité du bouchon vis-à-vis des enfants
• Indiquer la date de péremption de la suspension reconstituée sur l'étiquette du flacon (la durée de conservation de la suspension reconstituée est de 2 mois)

Mode d'administration

• Un bouchon adaptateur et 2 seringues pour administration orale sont fournis
• Si nécessaire, CellCept 1 g/5 ml poudre pour suspension buvable peut être administré par un tube nasogastrique d'un diamètre minimum de 8 French (diamètre intérieur minimum 1,7 mm)