Dimethyl Fumarate Mylan 240mg Caps Gastroresist168

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Analyses de sang/biologiques Fonction rénale Des modifications des résultats des analyses biologiques rénales ont été observées chez des patients ayant été traités par le diméthyl fumarate dans les essais cliniques (voir rubrique 4.8). Les conséquences cliniques de ces modifications ne sont pas connues. Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale (par exemple créatinine, urée et analyse d'urines) avant d'instaurer le traitement puis à 3 mois, 6 mois de traitement, ensuite tous les 6 à 12 mois et également en présence de signes cliniques. Fonction hépatique Le traitement par le diméthyl fumarate peut provoquer une atteinte hépatique médicamenteuse, incluant une augmentation des taux d'enzymes hépatiques (≥ 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) et de bilirubine totale (≥ 2×LSN). Le délai d'apparition peut aller de quelques jours à plusieurs semaines ou être plus long. Une résolution des effets indésirables a été observée après l'arrêt du traitement. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases sériques (par exemple alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT]) et de bilirubine totale avant l'instauration du traitement et pendant le traitement si le tableau clinique le justifie. Lymphocytes Les patients traités par le diméthyl fumarate peuvent développer une lymphopénie (voir rubrique 4.8). Avant d'instaurer un traitement par le diméthyl fumarate, une numération formule sanguine (NFS) complète incluant une numération des lymphocytes, doit être effectuée. Si le taux des lymphocytes est inférieur à la limite de la normale, il est nécessaire de rechercher de façon approfondie les causes possibles avant l'instauration du traitement. Le diméthyl fumarate n'a pas été étudié chez des patients présentant un faible taux de lymphocytes pré-existant ; la prudence s'impose donc lors du traitement de ces patients. Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients présentant une lymphopénie sévère (nombre de lymphocytes < 0,5×109 /L). Après le début du traitement, une NFS complète incluant une numération des lymphocytes doit être effectuée tous les 3 mois. Une vigilance accrue en raison d'un risque majoré de LEMP est recommandée chez les patients présentant une lymphopénie comme suit : • Le traitement doit être interrompu chez les patients présentant une lymphopénie sévère et prolongée (nombre de lymphocytes < 0,5×109 /L) persistant pendant plus de 6 mois. • Chez les patients présentant des réductions modérées et durables du nombre de lymphocytes ≥ 0,5×109 /L à < 0,8×109 /L pendant plus de 6 mois, le rapport bénéfice/risque du traitement par le diméthyl fumarate doit être réévalué. • Chez les patients dont le nombre de lymphocytes est inférieur à la limite inférieure de la normale (LIN) telle que définie par l'intervalle de référence du laboratoire local, une surveillance régulière du nombre absolu de lymphocytes est recommandée. D'autres facteurs susceptibles d'augmenter davantage le risque individuel de LEMP doivent être pris en compte (voir la sous-rubrique sur la LEMP ci-dessous). Le nombre de lymphocytes doit être surveillé jusqu'à normalisation (voir rubrique 5.1). Lors du retour à la normale et en l'absence d'alternatives thérapeutiques, la décision concernant la reprise ou non du traitement par le diméthyl fumarate devra alors reposer sur le jugement clinique. Imagerie par résonance magnétique (IRM) Avant l'instauration d'un traitement par le diméthyl fumarate, une IRM initiale de référence doit être disponible (datant de moins de 3 mois). La surveillance par des examens d'IRM supplémentaires doit être conforme aux recommandations nationales et locales. Une IRM peut être envisagée dans le contexte d'un suivi renforcé chez les patients à risque plus élevé de LEMP. En cas de suspicion clinique de LEMP, une IRM devra être réalisée immédiatement à des fins diagnostiques. Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) Des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients traités par le diméthyl fumarate (voir rubrique 4.8). La LEMP est une infection opportuniste causée par le virus de John Cunningham (JCV) qui peut avoir une issue fatale ou entraîner un handicap sévère. Des cas de LEMP sont survenus avec le diméthyl fumarate et d'autres produits contenant des fumarates dans le cadre de lymphopénies (nombre de lymphocytes inférieur à la LIN). La lymphopénie modérée à sévère prolongée semble augmenter le risque de LEMP avec le diméthyl fumarate ; cependant, le risque ne peut être exclu chez les patients présentant une lymphopénie légère. D'autres facteurs peuvent contribuer à augmenter le risque de LEMP dans le cadre d'une lymphopénie : - durée du traitement par le diméthyl fumarate. Des cas de LEMP sont apparus après environ 1 à 5 ans de traitement, bien que le lien exact avec la durée du traitement ne soit pas connu. - une diminution importante du nombre de lymphocytes T CD4+ et surtout CD8+, qui sont importants pour la défense immunologique (voir rubrique 4.8), et - un traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur antérieur (voir ci-dessous). Les médecins doivent évaluer leurs patients afin de déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique et, si c'est le cas, si ces symptômes sont typiques de la SEP ou s'ils peuvent évoquer une LEMP. Au premier signe ou symptôme évocateur d'une LEMP, le traitement par le diméthyl fumarate doit être interrompu et les examens appropriés, y compris la détection de l'ADN du JCV dans le liquide céphalorachidien (LCR) par la méthode quantitative d'amplification en chaîne par polymérase (PCR), doivent être réalisés. Les symptômes de la LEMP peuvent être similaires à ceux d'une poussée de SEP. Les symptômes caractéristiques de la LEMP sont divers tels qu'une faiblesse progressive d'un côté du corps ou un manque de coordination des membres, des troubles visuels et des troubles de la pensée, de la mémoire et de l'orientation entraînant une confusion et des modifications de la personnalité. La progression de ces symptômes évolue sur une durée allant de quelques jours à quelques semaines. Les médecins doivent être particulièrement attentifs aux symptômes évocateurs de la LEMP que le patient peut ne pas remarquer. Il faut également conseiller aux patients d'informer leur partenaire ou leurs soignants de leur traitement, car ils peuvent remarquer des symptômes dont le patient n'est pas conscient. La LEMP ne peut survenir qu'en présence d'une infection causée par le virus JC. Il faut considérer que l'influence de la lymphopénie sur la précision du test de détection des anticorps anti-JCV dans le sérum n'a pas été étudiée chez les patients traités par le diméthyl fumarate. Il faut également noter qu'un test de détection des anticorps anti-JCV négatif (en présence de taux normaux de lymphocytes) n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le JCV. Si un patient développe une LEMP, le diméthyl fumarate doit être arrêté définitivement. Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs Il n'y a pas d'études évaluant l'efficacité et la tolérance du diméthyl fumarate en relais à d'autres traitements de fond de la maladie. La contribution d'un traitement immunosuppresseur antérieur sur le développement de la LEMP chez les patients traités par le diméthyl fumarate est possible. Des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients ayant auparavant été traités par le natalizumab, pour lequel la LEMP est un risque établi. Les médecins doivent savoir que les cas de LEMP qui surviennent après l'arrêt récent du natalizumab peuvent ne pas présenter de lymphopénie. En outre, la majorité des cas de LEMP confirmés avec le diméthyl fumarate sont survenus chez des patients ayant reçu un traitement immunomodulateur antérieur. En cas de relais d'un autre traitement de fond de la sclérose en plaques par le diméthyl fumarate, la demi-vie et le mode d'action de l'autre traitement doivent être pris en compte afin d'éviter un effet additif sur le système immunitaire et de minimiser le risque de réactivation de la maladie. Une NFS complète est recommandée avant d'instaurer le diméthyl fumarate et régulièrement durant le traitement (voir Analyses de sang/biologiques ci-dessus). Insuffisance rénale ou hépatique sévère Le diméthyl fumarate n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère ; le traitement doit être instauré avec prudence chez ces patients (voir rubrique 4.2). Pathologie gastro-intestinale active sévère Le diméthyl fumarate n'a pas été étudié chez les patients présentant une pathologie gastro-intestinale active sévère ; par conséquent, le traitement doit être instauré avec prudence chez ces patients. Bouffées congestives Lors des essais cliniques, 34 % des patients sous diméthyl fumarate ont présenté des bouffées congestives. Pour la majorité des patients présentant des bouffées congestives, ces dernières étaient de sévérité légère ou modérée. Les données issues d'études menées chez des volontaires sains montrent que les bouffées congestives associées au diméthyl fumarate sont probablement médiées par les prostaglandines. Un traitement court par de l'acide acétylsalicylique 75 mg en formulation non gastro-résistante peut être bénéfique pour les patients souffrant de bouffées congestives insupportables (voir rubrique 4.5). Ce traitement a réduit la fréquence et la sévérité des bouffées congestives dans deux études menées chez le volontaire sain. Lors des essais cliniques, 3 patients sur un total de 2 560 patients sous diméthyl fumarate ont présenté des symptômes de bouffées congestives graves probablement dues à une hypersensibilité ou à des réactions anaphylactoïdes. Sans engager le pronostic vital, ces effets indésirables ont nécessité une hospitalisation. Les prescripteurs et les patients devront être alertés de cette possibilité en cas de réactions de bouffées congestives graves (voir rubriques 4.2, 4.5 et 4.8). Réactions anaphylactiques Des cas d'anaphylaxie/réaction anaphylactoïde ont été rapportés après l'administration de diméthyl fumarate depuis la commercialisation (voir rubrique 4.8). Les symptômes peuvent être : dyspnée, hypoxie, hypotension, angiœdème, rash ou urticaire. Le mécanisme de l'anaphylaxie induite par le diméthyl fumarate n'est pas connu. Ces réactions apparaissent généralement après la première dose, mais peuvent également survenir à tout moment au cours du traitement et peuvent être graves et engager le pronostic vital. Les patients doivent être informés qu'ils doivent arrêter de prendre du diméthyl fumarate et consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des signes ou symptômes d'anaphylaxie. Le traitement ne doit pas être repris (voir rubrique 4.8). Infections Lors des essais de phase III contrôlés versus placebo, l'incidence des infections (60 % vs 58 %) et des infections graves (2 % vs 2 %) était similaire chez les patients sous diméthyl fumarate ou sous placebo, respectivement. Cependant, du fait des propriétés immunomodulatrices du diméthyl fumarate (voir rubrique 5.1), si un patient développe une infection grave, l'interruption du traitement par le diméthyl fumarate doit être envisagée et les bénéfices et les risques doivent être réévalués avant la reprise du traitement. Les patients traités par le diméthyl fumarate doivent être avertis de la nécessité de signaler les symptômes d'infection à un médecin. Chez les patients présentant des infections graves, le traitement par le diméthyl fumarate ne doit débuter qu'après la résolution de la ou des infection(s). Il n'a pas été observé d'augmentation de l'incidence d'infections graves chez les patients ayant un taux de lymphocytes < 0,8×109 /L ou < 0,5×109 /L (voir rubrique 4.8). Si le traitement est poursuivi en présence d'une lymphopénie prolongée, modérée à sévère, le risque d'infection opportuniste, y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ne peut être exclu (voir rubrique 4.4, sous-rubrique LEMP). Infections zostériennes (zona) Des cas de zona ont été rapportés avec le diméthyl fumarate (voir rubrique 4.8). La majorité des cas étaient sans gravité ; cependant des cas graves incluant zona disséminé, zona ophtalmique, zona otitique, infection neurologique zostérienne, méningoencéphalite zostérienne et méningomyélite zostérienne ont été rapportés. Ces effets indésirables peuvent survenir à tout moment au cours du traitement. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter tout signe ou symptôme du zona, surtout lorsqu'une lymphocytopénie concomitante est rapportée. En cas de survenue d'un zona, un traitement approprié contre le zona doit être administré. L'interruption du traitement doit être envisagée chez les patients atteints d'infections graves jusqu'à celles-ci soient résolues (voir rubrique 4.8). Instauration du traitement Le traitement doit être débuté progressivement pour réduire la fréquence des bouffées congestives et des effets indésirables gastro-intestinaux (voir rubrique 4.2). Syndrome de Fanconi Des cas de syndrome de Fanconi ont été rapportés avec un médicament contenant du diméthyl fumarate associé à d'autres esters de l'acide fumarique. Le diagnostic précoce du syndrome de Fanconi et l'arrêt du traitement par diméthyl fumarate sont primordiaux afin de prévenir l'apparition d'une insuffisance rénale et d'une ostéomalacie, car le syndrome est généralement réversible. Les signes les plus importants sont les suivants : protéinurie, glycosurie (avec glycémie normale), hyperaminoacidurie et phosphaturie (éventuellement associée à une hypophosphatémie). La progression peut impliquer des symptômes tels que polyurie, polydipsie et faiblesse musculaire proximale. Dans de rares cas, une ostéomalacie hypophosphatémique accompagnée de douleurs osseuses non localisées, une phosphatase alcaline sérique élevée et des fractures de fatigue peuvent survenir. Il est important de noter que le syndrome de Fanconi peut survenir sans élévation des taux de créatinine ou sans diminution du débit de filtration glomérulaire. En cas de symptômes flous, le syndrome de Fanconi doit être envisagé et des examens appropriés doivent être effectués. Teneur en sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement " sans sodium ".

Diméthyl fumarate Mylan est indiqué dans le traitement des adultes et des enfants âgés de 13 ans et plus atteints de sclérose en plaques de forme rémittente récurrente (SEP-RR).

Chaque gélule gastro-résistante contient 240 mg de diméthyl fumarate.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Traitements anticancéreux, immunosuppresseurs ou corticothérapies Le diméthyl fumarate n'a pas été étudié en association avec des traitements anticancéreux ou immunosuppresseurs. Par conséquent, la prudence s'impose lorsque ces médicaments sont administrés de façon concomitante. Dans les études cliniques dans la sclérose en plaques, un traitement concomitant des poussées par des corticostéroïdes intraveineux en cure de courte durée n'a pas été associé à une augmentation du nombre d'infections. Vaccins L'administration concomitante de vaccins non vivants conformément aux programmes de vaccination nationaux peut être envisagée pendant le traitement par le diméthyl fumarate. Dans une étude clinique menée chez 71 patients au total atteints de SEP-RR, les patients recevant du diméthyl fumarate 240 mg deux fois par jour pendant au moins 6 mois (n = 38) ou un interféron non pégylé pendant au moins 3 mois (n = 33) ont développé une réponse immunitaire comparable (définie comme une augmentation ≥ 2 fois des titres post-vaccination par rapport à la valeur avant la vaccination) à l'anatoxine tétanique (antigène de rappel) et à un vaccin méningococcique C polysaccharidique conjugué (néoantigène), tandis que la réponse immunitaire aux différents sérotypes d'un vaccin pneumococcique polysaccharidique 23-valent non conjugué (antigène indépendant des cellules T) a varié dans les deux groupes de traitement. Une réponse immunitaire positive aux trois vaccins, définie comme une augmentation ≥ 4 fois des titres d'anticorps, a été atteinte chez un nombre moindre de patients dans les deux groupes de traitement. De faibles différences numériques dans la réponse à l'anatoxine tétanique et au polysaccharide du pneumocoque de sérotype 3 ont été observées en faveur de l'interféron non pégylé. Il n'existe pas de données cliniques concernant l'efficacité et la sécurité des vaccins vivants atténués chez les patients traités par le diméthyl fumarate. Il est possible que les vaccins vivants comportent un plus grand risque infectieux et ils ne doivent pas être administrés aux patients sous diméthyl fumarate sauf, dans des cas exceptionnels, par exemple si l'on considère que ce risque potentiel est inférieur au risque lié à l'absence de vaccination. Autres dérivés de l'acide fumarique Au cours du traitement par le diméthyl fumarate, il convient d'éviter d'utiliser simultanément d'autres dérivés de l'acide fumarique (topiques ou systémiques). Chez l'homme, le diméthyl fumarate est essentiellement métabolisé par les estérases avant d'atteindre la circulation systémique, puis son métabolisme fait intervenir le cycle de l'acide tricarboxylique, sans aucune intervention du cytochrome P450 (CYP). Aucun risque potentiel d'interactions n'a été identifié au cours des études suivantes : études in vitro d'inhibition et d'induction du CYP, étude sur la glycoprotéine-p, ou études sur la liaison aux protéines du diméthyl fumarate et du fumarate de monométhyle (le métabolite principal du diméthyl fumarate). Effets d'autres substances sur le diméthyl fumarate Des médicaments fréquemment utilisés chez les patients atteints de sclérose en plaques, comme l'interféron bêta-1a en intramusculaire et l'acétate de glatiramère, ont été évalués cliniquement afin de détecter une interaction éventuelle avec le diméthyl fumarate. Le profil pharmacocinétique du diméthyl fumarate n'a pas été modifié par ces médicaments. Les données d'études menées chez des volontaires sains semblent indiquer que les bouffées congestives associées au diméthyl fumarate sont probablement médiées par les prostaglandines. Dans deux études chez des volontaires sains, l'administration de 325 mg (ou équivalent) d'acide acétylsalicylique non gastro-résistant 30 minutes avant le diméthyl fumarate, pendant 4 jours et pendant 4 semaines respectivement n'a pas modifié le profil pharmacocinétique du diméthyl fumarate. Les risques potentiels associés au traitement par l'acide acétylsalicylique doivent être pris en compte avant l'administration concomitante avec le diméthyl fumarate chez les patients atteints de SEP-RR. L'utilisation continue à long terme (plus de 4 semaines) d'acide acétylsalicylique n'a pas été étudiée (voir rubriques 4.4 et 4.8). Un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques (tels que les aminoglycosides, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou le lithium) peut augmenter le risque de survenue d'effets indésirables rénaux (par exemple protéinurie, voir rubrique 4.8) chez les patients traités par le diméthyl fumarate (voir rubrique 4.4 Analyses de sang/biologiques). La consommation modérée d'alcool n'a pas modifié l'exposition au diméthyl fumarate et n'a pas été associée à un nombre plus élevé de réactions indésirables. La consommation d'une grande quantité de boissons fortement alcoolisées (taux d'alcool supérieur à 30 %) doit être évitée dans l'heure suivant la prise du diméthyl fumarate, car l'alcool peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux. Effets du diméthyl fumarate sur d'autres substances Les essais in vitro d'induction du CYP n'ont pas révélé d'interaction entre le diméthyl fumarate et les contraceptifs oraux. Dans une étude in vivo, l'administration concomitante du diméthyl fumarate avec un contraceptif oral combiné (norgestimate et éthinylestradiol) n'a pas induit de modification significative de l'exposition au contraceptif oral. Il n'a pas été réalisé d'études d'interactions avec les contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs ; cependant, aucun effet du diméthyl fumarate sur l'exposition à ces médicaments n'est attendu. Population pédiatrique Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

4.8 Effets indésirables Synthèse du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquents sont les bouffées congestives (35 %) et les effets gastro-intestinaux (c'est-à-dire, diarrhées (14 %), nausées (12 %), douleurs abdominales (10 %), douleurs abdominales hautes (10 %)). Les bouffées congestives et les effets gastro-intestinaux ont tendance à survenir en début de traitement (principalement au cours du premier mois) et chez les patients présentant des bouffées congestives et troubles gastro-intestinaux, ces troubles peuvent éventuellement continuer de manière intermittente pendant le traitement par le diméthyl fumarate. Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment et ayant entraîné l'arrêt du traitement sont les bouffées congestives (3 %) et les effets gastro-intestinaux (4 %). Dans le cadre des études cliniques de phases II et III contrôlées versus placebo et non contrôlées, 2 513 patients au total ont reçu le diméthyl fumarate pendant une durée allant jusqu'à 12 ans, avec une exposition globale au produit équivalente à 11 318 patient-années. Au total, 1 169 patients ont été traités par le diméthyl fumarate pendant au moins 5 ans et 426 patients pendant au moins 10 ans. L'expérience au cours des essais cliniques non contrôlés est comparable à celle des essais cliniques contrôlés contre placebo. Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques, des études de sécurité post-autorisation et des déclarations spontanées sont présentés dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables sont présentés selon les termes préférentiels de la base de données MedDRA et les classes de systèmes d'organes. L'incidence des effets indésirables ci-dessous est exprimée en fonction des catégories suivantes : - Très fréquent (≥1/10) - Fréquent (≥1/100, <1/10) - Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) - Rare (≥1/10 000, <1/1 000) - Très rare (<1/10 000) - Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Base de données MedDRA des classes de systèmes d'organes | Effet indésirable | Catégorie de fréquence --- | --- | --- Infections et infestations | Gastro-entérite | Fréquent | Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) | Fréquence indéterminée | Zona | Fréquence indéterminée Affections hématologiques et du système lymphatique | Lymphopénie | Fréquent | Leucopénie | Fréquent | Thrombocytopénie | Peu fréquent Affections du système immunitaire | Hypersensibilité | Peu fréquent | Anaphylaxie | Fréquence indéterminée | Dyspnée | Fréquence indéterminée | Hypoxie | Fréquence indéterminée | Hypotension | Fréquence indéterminée | Angiœdème | Fréquence indéterminée Affections du système nerveux | Sensation de brûlure | Fréquent Affections vasculaires | Bouffées congestives | Très fréquent | Bouffées de chaleur | Fréquent Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Rhinorrhée | Fréquence indéterminée Affections gastro-intestinales | Diarrhées | Très fréquent | Nausées | Très fréquent | Douleurs abdominales hautes | Très fréquent | Douleurs abdominales | Très fréquent | Vomissements | Fréquent | Dyspepsie | Fréquent | Gastrite | Fréquent | Troubles gastro-intestinaux | Fréquent Affections hépatobiliaires | Augmentation de l'aspartate aminotransférase | Fréquent | Augmentation de l'alanine aminotransférase | Fréquent | Atteinte hépatique médicamenteuse | Rare Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Prurit | Fréquent | Rash | Fréquent | Érythème | Fréquent | Alopécie | Fréquent Affections du rein et des voies urinaires | Protéinurie | Fréquent Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Sensation de chaleur | Fréquent Investigations | Présence de cétones dans les urines | Très fréquent | Présence d'albumine dans les urines | Fréquent | Diminution du nombre de globules blancs | Fréquent Description de certains effets indésirables Bouffées congestives Dans les études contre placebo, l'incidence des bouffées congestives (34 % versus 4 %) et des bouffées de chaleur (7 % versus 2 %) était respectivement plus élevée chez les patients traités par le diméthyl fumarate que chez ceux recevant le placebo. Les bouffées congestives étaient habituellement décrites comme des bouffées congestives ou de chaleur, mais elles pouvaient également comprendre d'autres effets (chaleur, rougeur, démangeaisons ou sensation de brûlure, par exemple). Les bouffées congestives tendaient à survenir en début de traitement (principalement pendant le premier mois) et chez les patients qui les présentaient, ces effets pouvaient se manifester de manière intermittente pendant tout le traitement par le diméthyl fumarate. Dans la majorité des cas, ces bouffées congestives étaient d'une sévérité légère à modérée. Au total, 3 % des patients traités par le diméthyl fumarate ont arrêté le traitement en raison de bouffées congestives. L'incidence des bouffées congestives graves pouvant se caractériser par un érythème généralisé, un rash et/ou un prurit, a été observée chez moins de 1 % des patients traités par le diméthyl fumarate (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) suspectée ou confirmée.

Grossesse Il existe un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 résultats de grossesses), provenant d'un registre des grossesses et des déclarations spontanées après la mise sur le marché. Dans le cadre du registre des grossesses sur le diméthyl fumarate, les issues de 289 grossesses ont été recueillies prospectivement chez des patientes atteintes de SEP qui avaient été exposées au diméthyl fumarate. La durée médiane d'exposition au diméthyl fumarate pendant la grossesse était de 4,6 semaines, l'exposition après la sixième semaine étant limitée (44 issues de grossesses). Les données concernant l'exposition au diméthyl fumarate à un stade précoce de la grossesse n'ont mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né par rapport au risque dans la population générale. Le risque d'une exposition plus longue au diméthyl fumarate ou de l'exposition aux stades ultérieurs de la grossesse n'est pas connu. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de diméthyl fumarate pendant la grossesse. Le diméthyl fumarate ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue et uniquement si le bénéfice éventuel est supérieur au risque potentiel pour le fœtus. Allaitement On ne sait pas si le diméthyl fumarate ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement avec le diméthyl fumarate, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Il n'existe pas de données relatives aux effets du diméthyl fumarate sur la fertilité humaine. Les données issues des études précliniques ne suggèrent pas que le diméthyl fumarate soit associé à un risque accru de diminution de la fertilité (voir rubrique 5.3).

Voie orale. La gélule doit être avalée entière. Ne pas écraser, ouvrir, dissoudre, sucer ou mâcher la gélule ou son contenu car le pelliculage gastro-résistant des granulés évite les effets irritants sur le tractus gastro-intestinal.