Ponvory Startpakket Comp Pell 14

Bradyarythmies Avant l'initiation du traitement par le ponésimod, un électrocardiogramme (ECG) doit être réalisé chez tous les patients pour rechercher la présence d'anomalies de conduction préexistantes. Chez les patients présentant certaines affections préexistantes, une surveillance lors de l'administration de la première dose est recommandée (voir ci-dessous). L'initiation du traitement par le ponésimod peut entraîner des diminutions transitoires de la fréquence cardiaque (FC) et des retards de conduction AV (voir rubriques 4.8 et 5.1) ; par conséquent, un schéma de titration de dose doit être utilisé pour atteindre la dose d'entretien du ponésimod (20 mg) (voir rubrique 4.2). Après l'administration de la première dose du ponésimod, la FC commence généralement à baisser dans l'heure qui suit et atteint la diminution moyenne maximale dans les 2 à 4 heures suivantes. La FC retrouve généralement son niveau initial 4 à 5 heures après l'administration. La diminution moyenne de la FC le jour 1 de l'administration de la dose (2 mg) était de 6 bpm. Avec l'augmentation de la dose après le jour 1, la diminution de la FC est moins prononcée et aucune autre diminution de la FC consécutive à la dose n'est observée après le jour 3. Des précautions s'imposent en cas d'initiation du traitement par le ponésimod chez des patients recevant un traitement bêta-bloquant en raison des effets bradycardisants additionnels. Une interruption temporaire du traitement par bêta-bloquant peut être nécessaire avant l'initiation du ponésimod (voir rubrique ci-dessous et rubrique 4.5). Pour les patients recevant une dose stable d'un bêta-bloquant, la FC au repos doit être prise en compte avant d'instaurer le traitement par le ponésimod. Si la FC au repos est supérieure à 55 bpm sous traitement chronique par bêta-bloquants, le ponésimod peut être instauré. Si la FC au repos est inférieure ou égale à 55 bpm, le traitement par bêta-bloquants doit être interrompu jusqu'à ce que la FC d'inclusion soit supérieure à 55 bpm. Le traitement par le ponésimod peut alors être instauré et le traitement par bêta-bloquants peut être ré-instauré après que le ponésimod ait été porté à la dose d'entretien cible (voir rubrique 4.5). Le traitement par bêta-bloquants peut être instauré chez les patients recevant des doses stables de ponésimod. Du fait du risque de diminution de la FC lors de l'initiation du traitement par le ponésimod, une surveillance pendant les 4 heures suivant l'administration de la première dose est recommandée chez les patients présentant une bradycardie sinusale [FC inférieure à 55 battements par minute (bpm)], un bloc AV du premier ou deuxième degré (de type Mobitz I) ou ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque survenus plus de 6 mois avant l'initiation du traitement et dont l'état est stable (voir rubrique 5.1). Administrer la première dose de ponésimod dans un cadre où les ressources nécessaires à la prise en charge appropriée de la bradycardie symptomatique sont disponibles. Surveiller les patients pendant 4 heures après la première dose pour détecter les signes et symptômes de bradycardie en mesurant au minimum le pouls et la pression artérielle toutes les heures. Réaliser un ECG chez ces patients à la fin de la période d'observation de 4 heures. Une surveillance supplémentaire au-delà de 4 heures est recommandée si l'une des anomalies suivantes est présente (même en l'absence de symptômes), continuer la surveillance jusqu'à ce que l'anomalie soit résolue : La FC 4 heures après l'administration de la dose est inférieure à 45 bpm La FC 4 heures après l'administration de la dose est la valeur post-dose la plus faible, ce qui peut indiquer que l'effet pharmacodynamique maximal sur le cœur n'a pas encore eu lieu L'ECG 4 heures après l'administration de la dose montre un nouveau bloc AV du deuxième degré ou plus Si une bradycardie ou bradyarythmie symptomatique ou des symptômes liés à la conduction se manifestent après l'administration de la dose, ou si l'ECG réalisé 4 heures après l'administration de la dose montre une nouvelle apparition d'un bloc AV du deuxième degré ou plus ou d'un QTc supérieur ou égal à 500 msec, prendre les mesures appropriées, commencer une surveillance continue de l'ECG et poursuivre la surveillance jusqu'à la disparition des symptômes si aucun traitement pharmacologique n'est nécessaire. Si un traitement pharmacologique est nécessaire, la surveillance doit être maintenue pendant la nuit et une nouvelle période d'observation de 4 heures doit être appliquée après l'administration de la deuxième dose. Dans les cas suivants, l'avis d'un cardiologue doit être demandé avant l'initiation du traitement par le ponésimod afin de déterminer le rapport bénéfice/risque global et la stratégie de surveillance la plus appropriée Chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT significatif (intervalle QTc supérieur à 500 msec) ou qui sont déjà traités avec des médicaments prolongeant l'intervalle QT et ayant des propriétés arythmogènes connues (risque de torsades de pointes) Chez les patients atteints de flutter/fibrillation auriculaire ou d'arythmies traités par des médicaments antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, procaïnamide) ou de classe III (par exemple amiodarone, sotalol) (voir rubrique 4.5) Chez les patients atteints de cardiopathie ischémique instable, d'insuffisance cardiaque décompensée survenant plus de 6 mois avant l'initiation du traitement, d'antécédents d'arrêt cardiaque, de maladie vasculaire cérébrale (AIT, accident vasculaire cérébral (AVC) survenant plus de 6 mois avant l'initiation du traitement) et d'hypertension non contrôlée, étant donné qu'une bradycardie significative peut être mal tolérée chez ces patients, le traitement n'est pas recommandé Chez les patients ayant des antécédents de bloc AV de type Mobitz II du deuxième degré ou de bloc AV de degré supérieur, de maladie du sinus ou de bloc sino-atrial (voir rubrique 4.3) Chez les patients ayant des antécédents de syncope récurrente ou de bradycardie symptomatique Chez les patients recevant un traitement concomitant par des médicaments qui ralentissent la fréquence cardiaque (par exemple des bêta-bloquants, des inhibiteurs des canaux calciques non-dihydropyridine comme le diltiazem et le vérapamil, et d'autres médicaments qui peuvent ralentir la FC comme la digoxine) (voir ci-dessus et rubrique 4.5), envisager le besoin éventuel de passer à des médicaments qui ne ralentissent pas la FC. L'utilisation concomitante de ces médicaments lors de l'initiation du ponésimod peut être associée à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. Infections Le ponésimod entraine une réduction dose-dépendante du taux de lymphocytes dans le sang périphérique de 30 à 40 % par rapport à la valeur initiale, en raison d'une séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes. Le ponésimod peut donc augmenter le risque d'infections (voir rubrique 4.8). Des infections potentiellement mortelles et fatales rares ont été signalées en association avec des modulateurs des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P). Avant d'initier le traitement par le ponésimod, il convient d'examiner les résultats d'une numération-formule sanguine (NFS) récente incluant le taux de lymphocytes (c'est-à-dire réalisée dans les 6 mois ou après l'arrêt d'un traitement antérieur). Des contrôles réguliers de la NFS pendant le traitement sont également recommandés. En cas de nombre absolu de lymphocytes <� 0,2 × 10^9/L confirmé, le traitement par le ponésimod doit être interrompu et la reprise du traitement ne pourra être envisagée que lorsque la valeur sera > 0,8 × 10^9/L. Chez les patients présentant une infection active sévère, l'initiation du traitement par le ponésimod doit être différée jusqu'à la résolution de l'infection. Des méthodes diagnostiques et des stratégies thérapeutiques efficaces doivent être utilisées chez les patients présentant des symptômes d'infection pendant le traitement. L'interruption du traitement par le ponésimod doit être envisagée si un patient développe une infection grave. Dans le programme de développement, les effets pharmacodynamiques, tels que les effets de baisse du taux de lymphocytes périphériques, ont été rétablis à la normale dans la semaine suivant l'arrêt du ponésimod. Dans l'étude OPTIMUM, le taux de lymphocytes périphériques est revenu à la normale dans les 2 semaines suivant l'arrêt du ponésimod, ce qui était le premier délai évalué. La surveillance des signes et symptômes d'infection doit être poursuivie pendant 1 à 2 semaines après l'arrêt du ponésimod (voir ci-dessous et rubrique 4.8). Infections par le virus de l'herpès Des cas d'infection par le virus de l'herpès ont été signalés dans le programme de développement du ponésimod (voir rubrique 4.8). Avant l'initiation du traitement, la sérologie pour le virus varicelle-zona (VZV) doit être contrôlée chez les patients n'ayant pas d'antécédent de varicelle confirmé par un professionnel de santé ou de documentation de l'administration du schéma complet de vaccination contre la varicelle. Un schéma complet de vaccination contre la varicelle est recommandé avant l'initiation du traitement par le ponésimod chez les patients ayant une sérologie négative pour le VZV. Le traitement par le ponésimod doit être retardé de 4 semaines après la vaccination pour permettre à celle-ci de produire son plein effet. Voir rubrique Vaccinations ci-dessous. Infections à cryptocoques Des cas de méningite cryptococcique (MC) mortelle et d'infections à cryptocoques disséminées ont été signalés avec d'autres modulateurs des récepteurs de la S1P. Aucun cas de MC n'a été signalé chez les patients traités par le ponésimod dans le cadre du programme de développement. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes ou signes cliniques de MC. Les patients dont les symptômes ou signes correspondent à une infection à cryptocoques doivent passer un bilan diagnostique sans délai et être traités rapidement. Le traitement par le ponésimod doit être interrompu jusqu'à ce que la présence d'une infection à cryptocoques ait été exclue. Si une MC est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré. Leucoencéphalopathie multifocale progressive La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une infection cérébrale virale opportuniste causée par le virus de John-Cunningham (virus JC) qui survient généralement chez les patients immunodéprimés et qui conduit à un handicap sévère, voire au décès. Les symptômes typiques de la LEMP sont divers, s'aggravent en quelques jours à quelques semaines et comprennent une faiblesse corporelle unilatérale progressive ou une maladresse, des troubles de la vision et des modifications de la pensée, de la mémoire et de l'orientation entraînant une confusion et des changements de la personnalité. Aucun cas de LEMP ou de LEMP-IRIS (syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire) n'a été signalé chez les patients traités par le ponésimod dans le cadre du programme de développement. Cependant, des cas de LEMP ou de LEMP-IRIS ont été signalés chez des patients recevant des modulateurs des récepteurs de la S1P et d'autres traitements de la SEP et ont été associés à certains facteurs de risque (par exemple patients immunodéprimés, polythérapie par des immunosuppresseurs). Les médecins doivent être vigilants aux symptômes cliniques ou aux observations à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) évocateurs d'une LEMP. Les images à l'IRM peuvent être évocatrices avant les signes ou symptômes cliniques. En cas de suspicion de LEMP, le traitement par le ponésimod doit être interrompu jusqu'à ce que la présence d'une LEMP ait été exclue. En cas de confirmation d'une LEMP, le traitement par le ponésimod doit être arrêté. L'IRIS a été rapporté chez des patients traités par des modulateurs des récepteurs de la S1P ayant développé une LEMP et ayant ensuite arrêté le traitement. L'IRIS se présente comme un déclin clinique de l'état du patient qui peut être rapide, qui peut entraîner des complications neurologiques graves, voire au décès, et qui est souvent associé à des changements caractéristiques à l'IRM. Le délai d'apparition de l'IRIS chez les patients atteints de LEMP était généralement de quatre mois après l'arrêt du modulateur des récepteurs de la S1P. Une surveillance étroite pour dépister le développement de l'IRIS et un traitement approprié de l'inflammation associée devront être instauré. Traitements antérieurs et concomitants par des anticancéreux, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs Chez les patients qui prennent des traitements anticancéreux, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs (y compris des corticostéroïdes), ou s'il existe des antécédents d'utilisation de ces médicaments, il convient d'envisager le risque d'effet additionnel involontaire sur le système immunitaire avant d'initier le traitement par le ponésimod (voir rubrique 4.5). En cas de relais de médicaments ayant des effets immunitaires prolongés, la demi-vie et le mode d'action de ces médicaments doivent être pris en compte pour éviter un effet additionnel involontaire sur le système immunitaire tout en limitant simultanément le risque de réactivation de la maladie, lors de l'initiation du ponésimod. Le modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique indique que le taux de lymphocytes est revenu à la normale chez > 90 % des volontaires sains dans la semaine suivant l'arrêt du traitement par le ponésimod (voir rubrique 5.1). Dans le programme de développement, les effets pharmacodynamiques, tels que la baisse du taux de lymphocytes périphériques, ont été rétablis à la normale dans la semaine suivant la dernière dose. L'utilisation d'immunosuppresseurs peut avoir un effet additionnel sur le système immunitaire. Il convient donc d'être prudent jusqu'à une semaine après la dernière dose de ponésimod (voir rubrique 4.5). Vaccinations Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'efficacité et la sécurité de vaccinations de patients prenant du ponésimod. Les vaccinations peuvent être moins efficaces si elles interviennent pendant le traitement par le ponésimod. Il convient d'éviter l'utilisation de vaccins vivants atténués chez les patients prenant du ponésimod. Si une immunisation par un vaccin vivant atténué est nécessaire, le traitement par le ponésimod doit être interrompu de 1 semaine avant à 4 semaines après une vaccination prévue (voir rubrique 4.5). Œdème maculaire Le ponésimod augmente le risque d'œdème maculaire (voir rubrique 4.8). Une évaluation ophtalmique du fond d'œil, y compris de la macula, est recommandée chez tous les patients avant de commencer le traitement et à tout moment si un patient signale un changement de vision pendant le traitement par le ponésimod. Lors des essais cliniques réalisés chez des patients ayant reçu du ponésimod, quelle que soit la dose, le taux d'œdème maculaire était de 0,7 %, la majorité des patients présentaient des facteurs de risque préexistants ou des affections comorbides. La plupart des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois de traitement. Le traitement par le ponésimod ne doit pas être instauré chez les patients présentant un œdème maculaire tant que l'affection n'est pas résolue. La poursuite du traitement par le ponésimod chez les patients présentant un œdème maculaire n'a pas été évaluée. Les patients qui présentent des symptômes visuels d'œdème maculaire doivent être évalués et en cas de confirmation, le traitement par le ponésimod doit être arrêté. La décision de reprendre ou non le traitement après la résolution de l'œdème maculaire doit prendre en compte les bénéfices et les risques potentiels pour le patient. Œdème maculaire chez les patients ayant des antécédents d'uvéite ou de diabète Le risque d'œdème maculaire est majoré chez les patients ayant des antécédents d'uvéite ou les patients diabétiques pendant le traitement par des modulateurs des récepteurs de la S1P. Par conséquent, ces patients doivent subir des examens réguliers du fond d'œil, y compris de la macula, avant l'initiation du traitement par le ponésimod et faire l'objet d'évaluations de suivi pendant le traitement. Effets pulmonaires Des diminutions dose-dépendantes du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et des réductions de la capacité pulmonaire de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) ont été observées chez les patients traités par le ponésimod, principalement au cours du premier mois suivant l'initiation du traitement (voir rubrique 4.8). Les symptômes respiratoires associés au traitement par le ponésimod peuvent être inversés par l'administration d'un bêta2-agoniste à courte durée d'action. Le ponésimod doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une maladie respiratoire sévère, une fibrose pulmonaire ou une broncho-pneumopathie chronique obstructive. L'évaluation spirométrique de la fonction respiratoire doit être effectuée pendant le traitement par le ponésimod si cela est cliniquement indiqué. Lésion hépatique Des augmentations des transaminases peuvent survenir chez les patients traités par le ponésimod (voir rubrique 4.8). Des dosages récents (réalisés au cours des 6 derniers mois) des transaminases et de la bilirubine doivent être évalués avant l'initiation du traitement par le ponésimod. Les patients développant des symptômes évocateurs d'un dysfonctionnement hépatique tels que nausées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie, éruptions cutanées avec éosinophilie ou ictère et/ou urines foncées inexpliqués pendant le traitement doivent faire l'objet d'une surveillance visant à détecter une éventuelle hépatotoxicité. Le ponésimod doit être arrêté si une atteinte hépatique significative est confirmée (par exemple, en cas d'augmentation des ALAT supérieure à 3 fois la LSN et d'augmentation de la bilirubine totale supérieure à 2 fois la LSN). Bien qu'il n'existe pas de données pour établir que les patients atteints d'une maladie hépatique préexistante présentent un risque accru de développer une élévation des valeurs de tests de la fonction hépatique lorsqu'ils prennent du ponésimod, il convient d'être prudent lors de l'utilisation du ponésimod chez les patients ayant des antécédents de maladie hépatique significative (voir rubrique 4.2). Augmentation de la pression artérielle Une légère augmentation réversible de la pression artérielle (variation moyenne inférieure à 3 mm Hg) a été observée chez les patients traités par le ponésimod (voir rubrique 4.8). La pression artérielle doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par le ponésimod et prise en charge de manière appropriée. Tumeurs cutanées Du fait du risque potentiel de tumeurs cutanées malignes (voir rubrique 4.8), les patients traités par le ponésimod doivent être mis en garde contre l'exposition au soleil sans protection. Ces patients ne doivent pas recevoir de façon concomitante une photothérapie avec des radiations UVB ou une PUVA-thérapie (photochimiothérapie). Femmes en âge de procréer D'après les études chez l'animal, le ponésimod peut nuire au fœtus. Du fait du risque pour le fœtus, le ponésimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (voir rubriques 4.3 et 4.6). Avant l'initiation du traitement, les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse négatif (voir rubriques 4.6). Étant donné qu'il faut environ 1 semaine pour éliminer le ponésimod de l'organisme, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pour éviter une grossesse pendant le traitement par le ponésimod et jusqu'à 1 semaine après l'arrêt du traitement.

Ponvory est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de formes actives de sclérose en plaques récurrente (SEP-R) définies par des paramètres cliniques ou d'imagerie.

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de ponésimod.

Contient du lactose. Consulter la notice pour plus d'informations.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Médicaments anticancéreux, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs

Le ponésimod n'a pas été étudié en association avec des médicaments anticancéreux, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs. La prudence est de mise lors de l'administration concomitante en raison du risque d'effets immunitaires additionnels pendant ce traitement et dans les semaines suivant l'administration (voir rubrique 4.4).

Médicaments antiarythmiques, médicaments qui allongent l'intervalle QT, médicaments qui peuvent ralentir le rythme cardiaque

Le ponésimod n'a pas été étudié chez les patients recevant des médicaments qui allongent l'intervalle QT (voir rubrique 4.4).

Bêta-bloquants

L'effet chronotrope négatif de l'administration concomitante du ponésimod et du propranolol a été evalué dans le cadre d'une étude pharmacodynamique de sécurité dédiée. L'ajout du ponésimod au propranolol à l'état d'équilibre a un effet additionnel sur l'effet de la FC.

Dans une étude sur les interactions médicamenteuses, le schéma d'augmentation de la dose du ponésimod (voir rubrique 4.2) a été administré à des patients recevant du propranolol (80 mg) une fois par jour à l'état d'équilibre. Par rapport au ponésimod seul, l'association avec le propranolol après la première dose de ponésimod (2 mg) a entraîné une diminution de 12,4 bpm (IC à 90 % : -15,6 a -9,1) de la fréquence cardiaque horaire moyenne et, à la première dose de ponésimod (20 mg) après titration, une diminution de 7,4 bpm (IC à 90 % : -10,9 à -3,9) de la fréquence cardiaque horaire moyenne.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certains effets secondaires pourraient être graves ou le devenir

Informez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si vous remarquez l'un des effets indésirables énumérés ci-dessous car ils peuvent être le signe d'effets graves :

Fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 10) • infection des voies urinaires ; • bronchite ; • grippe ; • infection virale du nez, de la gorge ou de la poitrine (infection virale des voies respiratoires) ; • infection virale ; • infection par le virus de l'herpès zoster (zona) ; • infection pulmonaire (pneumonie) ; • sensation de tête qui tourne (vertiges) ; • fièvre (pyrexie) ; • accumulation de liquide à l'arrière de l'œil (rétine) pouvant entraîner des modifications de la vision, y compris la cécité (œdème maculaire) • crises (convulsion)

Peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 100) • ralentissement du rythme cardiaque (bradycardie).

Ponvory est contre-indiqué chez les patients suivants :

• Patients présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. • Patients en état d'immunodéficience. • Patients avec antécédents au cours des 6 derniers mois d'infarctus du myocarde, d'angor instable, d'accident vasculaire cérébral, d'AIT, d'insuffisance cardiaque décompensée nécessitant une hospitalisation ou d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la New York Heart Association (NYHA).

• Patients avec présence d'un bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième degré de type Mobitz II, de bloc AV du troisième degré ou d'une maladie du sinus, sauf si le patient est porteur d'un stimulateur cardiaque fonctionnel (pacemaker).

• Patients atteints d'infections actives sévères et patients atteints d'infections chroniques actives. • Patients atteints d'un cancer en évolution. • Patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C de Child-Pugh, respectivement). • Femmes enceintes et femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.

Grossesse

• N'utilisez pas Ponvory pendant la grossesse. Si Ponvory est utilisé pendant la grossesse, il existe un risque d'effet nocif pour votre enfant à naître.
• Ne l'utilisez pas si vous planifiez une grossesse ou si vous êtes en âge de procréer et que vous n'utilisez pas de contraception efficace.

Comment prendre Ponvory ? • Prenez Ponvory exactement comme vous l'a prescrit votre médecin. Ne modifiez pas votre dose ou n'arrêtez pas Ponvory, sauf si votre médecin vous le demande. • Prenez seulement 1 comprimé par jour. Pour vous aider à vous souvenir de prendre votre médicament, vous devez le prendre à la même heure chaque jour. • Prenez-le avec ou sans nourriture.

Pack d'initiation du traitement (14 jours) • Commencez votre traitement par Ponvory uniquement en utilisant le pack d'initiation du traitement, avec lequel votre dose sera graduellement augmentée sur une période de 14 jours. Le but de la phase d'augmentation de dose est de réduire les effets secondaires dus à un ralentissement de votre rythme cardiaque au début du traitement.

• Inscrivez la date à laquelle vous commencez à prendre le médicament à côté du jour 1 sur le pack d'initiation du traitement de Ponvory.

• Suivez ce programme de traitement de 14 jours.

Jour du pack d'initiation du traitement Dose journalière Jour 1 2 mg Jour 2 2 mg Jour 3 3 mg Jour 4 3 mg Jour 5 4 mg Jour 6 4 mg Jour 7 5 mg Jour 8 6 mg Jour 9 7 mg Jour 10 8 mg Jour 11 9 mg Jour 12 10 mg Jour 13 10 mg Jour 14 10 mg

Dose d'entretien • Après avoir fini de prendre les comprimés dans le pack d'initiation du traitement, continuez le traitement en utilisant la dose d'entretien de 20 mg.