Rapamune Comp 30 X 2mg

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Rapamune n'a pas été suffisamment étudié chez les patients transplantés rénaux à haut risque immunologique, par conséquent son utilisation n'est pas recommandée dans ce groupe de patients (voir rubrique 5.1). Chez les patients transplantés rénaux ayant une reprise retardée de la fonction du greffon, le sirolimus peut retarder la reprise de la fonction rénale. Réactions d'hypersensibilité Des réactions d'hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, des angioedèmes, des dermatites exfoliatrices et des vascularites d'origine allergique ont été associées à l'administration de sirolimus (voir rubrique 4.8). Traitement concomitant Agents immunosuppresseurs (patients transplantés rénaux uniquement) Lors d'études cliniques, le sirolimus a été administré en association avec les produits suivants : tacrolimus, ciclosporine, azathioprine, mycophénolate mofétil, corticoïdes et anticorps cytotoxiques. L'association de sirolimus avec d'autres agents immunosuppresseurs n'a pas été étudiée de manière approfondie. La fonction rénale doit être surveillée pendant l'administration concomitante de Rapamune et de ciclosporine. Un ajustement du protocole immunosuppresseur doit être envisagé chez les patients présentant des concentrations élevées de créatinine sérique. Une précaution particulière doit être prise lors de la co-administration avec des produits connus pour leur effet délétère sur la fonction rénale. Par comparaison avec les patients témoins traités par ciclosporine et placebo ou azathioprine, les patients traités par ciclosporine et Rapamune pendant plus de 3 mois avaient des concentrations de créatinine sérique plus élevées et des taux calculés de filtration glomérulaire inférieurs. Les patients chez lesquels le traitement par ciclosporine a été éliminé avec succès avaient des concentrations de créatinine sérique plus faibles et des taux calculés de filtration glomérulaire plus élevés, ainsi qu'une incidence de cancer plus faible, par comparaison avec les patients restés sous ciclosporine. La co�administration prolongée de ciclosporine et de Rapamune comme traitement d'entretien ne peut être recommandée. Les données des études cliniques ont montré que l'utilisation de Rapamune, du mycophénolate mofétil et des corticoïdes, en association avec une induction par un anticorps du récepteur de l'IL-2 (IL2R Ab) n'est pas recommandée, dans le cadre de la greffe rénale de novo (voir rubrique 5.1). La surveillance périodique quantitative de la protéinurie est recommandée. Dans une étude évaluant le remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune dans le traitement d'entretien des patients transplantés rénaux, une augmentation de la protéinurie était généralement observée de 6 à 24 mois après le remplacement par Rapamune (voir rubrique 5.1). La survenue d'un premier épisode de syndrome néphrotique a également été rapportée chez 2 % des patients dans l'étude (voir rubrique 4.8). Sur la base des données d'une étude ouverte randomisée, le remplacement du tacrolimus (inhibiteur de la calcineurine) par Rapamune, dans le traitement d'entretien des patients transplantés rénaux, a été associé à un profil de sécurité défavorable sans bénéfice d'efficacité additionnelle et ne peut donc pas être recommandé (voir rubrique 5.1). L'utilisation concomitante de Rapamune avec un inhibiteur de la calcineurine peut augmenter le risque de survenue de syndrome hémolytique et urémique/purpura thrombotique thrombocytopénique/microangiopathie thrombotique (SHU/PTT/MAT) induit par les inhibiteurs de la calcineurine. Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase Dans les études cliniques, l'administration concomitante de Rapamune et d'inhibiteurs de l'HMG�CoA réductase et/ou de fibrates a été bien tolérée. Pendant le traitement par Rapamune avec ou sans ciclosporine, un suivi par une recherche d'une élévation du taux des lipides devra être effectué chez les patients, et les patients ayant reçu un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et/ou un fibrate, doivent être suivis quant à l'apparition possible d'une rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables tels que décrits dans les Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs de ces médicaments. Isoenzymes du cytochrome P450 et Glycoprotéine-P L'administration concomitante de sirolimus et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine-P (P-gp), pompe d'efflux de plusieurs médicaments(tels que le kétoconazole, le voriconazole, l'itraconazole, la télithromycine ou la clarithromycine) peut augmenter les concentrations sanguines de sirolimus et n'est pas recommandée. L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la P-gp (tels que la rifampicicine, la rifabutine) n'est pas recommandée. Si l'administration concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp ne peut être évitée, il est recommandé de surveiller les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total et l'état clinique du patient pendant leur administration concomitante avec le sirolimus et après leur arrêt. Des ajustements posologiques deu sirolimus peuvent être nécessaires (voir rubriques 4.2 et 4.5). Angiœdème L'administration concomitante de Rapamune et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) a provoqué des réactions de type œdème angioneurotique. Des concentrations élevées de sirolimus, par exemple suite à une interaction avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, (avec/sans IEC administrés de façon concomitante) pourraient également potentialiser la survenue d'un angiœdème (voir rubrique 4.5). Dans certains cas, l'angiœdème a régressé à l'arrêt ou après une réduction de la dose de Rapamune. Une augmentation du taux de rejet aigu confirmé par biopsie (RACB) chez des patients transplantés rénaux a été observée lors de l'utilisation concomitante de sirolimus et d'IEC (voir rubrique 5.1). Les patients recevant en même temps du sirolimus et des IEC doivent être étroitement surveillés. Vaccination Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse vaccinale. Lors du traitement par les immunosuppresseurs, comprenant Rapamune, la vaccination peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants devra être évitée durant le traitement par Rapamune. Tumeur maligne Une augmentation de la sensibilité aux infections et le développement possible de lymphomes ou autres tumeurs malignes, en particulier cutanées, peuvent être dus à l'immunosuppression (voir rubrique 4.8). Comme pour tous les patients ayant un risque accru de cancer cutané, l'exposition au soleil et aux rayons ultraviolets (UV) doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection élevé. Infections Un excès d'immunosuppression peut également accroître la sensibilité aux infections telles que les infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales, et à protozoaires), infections mortelles, ou les sepsis. Parmi ces infections chez des patients transplantés rénaux sont rapportées des néphropathies à BK virus et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (LMP) liées au JC virus. Ces infections sont souvent secondaires à une dose totale importante d'immunosuppression et peuvent conduire à un état pathologique grave ou fatal que les médecins doivent considérer comme diagnostic différentiel possible chez des patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou une symptomatologie neurologique. Des cas de pneumonie à Pneumocystis carinii ont été rapportés chez des patients transplantés rénaux ne bénéficiant pas de prophylaxie antibiotique. Une prophylaxie antibiotique de la pneumonie à Pneumocystis carinii doit donc être administrée pendant les 12 premiers mois suivant la transplantation. La prophylaxie du cytomégalovirus (CMV) est recommandée pendant 3 mois après la transplantation rénale, particulièrement chez les patients présentant un risque élevé de pathologie à CMV. Insuffisance hépatique Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il est recommandé que les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total soient étroitement surveillées. En cas d'insuffisance hépatique sévère, il est recommandé de diminuer de moitié la dose d'entretien en se basant sur la diminution de la clairance (voir rubriques 4.2 et 5.2). La demi-vie étant prolongée chez ces patients, le suivi des concentrations thérapeutiques après une dose de charge ou une modification de la posologie doit être effectué pendant une période prolongée jusqu'à ce que des concentrations stables soient atteintes (voir rubriques 4.2 et 5.2). Transplantés hépatiques et pulmonaires La sécurité et l'efficacité de Rapamune comme immunosuppresseur n'ont pas été établies chez les patients transplantés hépatiques ou pulmonaires, et par conséquent une telle utilisation n'est pas recommandée. Dans deux études cliniques chez des transplantés hépatiques de novo, l'utilisation du sirolimus plus ciclosporine ou tacrolimus a été associée à une augmentation des thromboses de l'artère hépatique, conduisant le plus souvent à la perte du greffon ou au décès. Une étude clinique randomisée menée chez des patients transplantés hépatiques, comparant un groupe dont le traitement à base d'inhibiteurs de la calcineurine est remplacé par un traitement à base de sirolimus versus un groupe où le traitement à base d'inhibiteurs de calcineurine est poursuivi, pendant 6 à 144 mois après la transplantation hépatique, n'est pas parvenue à démontrer une supériorité sur le débit de filtration glomérulaire (ajusté par rapport aux valeurs initiales) à 12 mois (respectivement - 4,45 ml/min et -3,07 ml/min). L'étude n'a pas non plus démontré la non-infériorité du groupe ayant été converti au sirolimus par rapport au groupe où les inhibiteurs de calcineurine ont été poursuivis vis-à�vis du taux de perte de greffe combinée, de l'absence de données de survie ou de décès. Le taux de décès dans le groupe ayant été converti au sirolimus était supérieur à celui du groupe où les inhibiteurs de calcineurine ont été poursuivis, bien que ces taux n'étaient pas significativement différents. Les taux de sorties prématurées de l'étude, de survenue d'événements indésirables de façon globale (en particulier d'infections), et de rejet aigu du greffon hépatique à 12 mois confirmé par biopsie ont été tous significativement supérieurs dans le groupe converti au sirolimus par rapport au groupe ayant poursuivi les inhibiteurs de calcineurine. Des cas de déhiscence des anastomoses bronchiques, le plus souvent fatals, ont été rapportés chez des patients transplantés pulmonaires de novo recevant un traitement immunosuppressif incluant le sirolimus. Effets systémiques Des défauts ou retard de cicatrisation de plaies ont été rapportés chez des patients recevant Rapamune, y compris lymphocèle chez des patients transplantés rénaux et déhiscence de plaie. Les patients avec un Indice de Masse Corporelle (IMC) supérieur à 30 kg/m² peuvent présenter un risque accru de cicatrisation anormale de plaie selon des données issues de la littérature médicale. Des cas de collection liquidienne, comprenant des oedèmes périphériques, des lymphoedèmes, des épanchements pleuraux et des épanchements péricardiques (comprenant des épanchements hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes) ont également été rapportés chez des patients recevant Rapamune. L'utilisation de Rapamune a été associée à une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques pouvant nécessiter un traitement. Chez les patients traités par Rapamune, un suivi de l'hyperlipidémie par des tests de laboratoire doit être réalisé et si une hyperlipidémie est détectée, des mesures telles que régime, exercice physique et administration d'hypolipémiants doivent être prises. Le rapport bénéfice/risque doit être considéré chez les patients présentant une hyperlipidémie établie avant toute initiation d'un traitement immunosuppresseur incluant Rapamune. De la même façon, le rapport bénéfice/risque d'un traitement continu par Rapamune doit être ré-évalué chez les patients présentant des hyperlipidémies réfractaires sévères. Ethanol Rapamune solution buvable contient jusqu'à 3,17 % de vol d'éthanol (alcool). Une dose de charge de 6 mg contient jusqu'à 150 mg d'alcool, ce qui équivaut à 3,80 ml de bière ou 1,58 ml de vin. Cette dose pourrait potentiellement être nocive pour les sujets alcooliques et doit être pris en compte chez les femmes enceintes ou qui allaitent, les enfants et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques. Les doses d'entretien de 4 mg ou moins contiennent des petites quantités d'éthanol (100 mg ou moins), probablement trop faibles pour être nocives.

Traitement indiqué dans la prévention de :

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Le sirolimus est largement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et dans le foie. Le sirolimus est aussi un substrat de la glycoprotéine-P (gp-P), pompe servant à l'excrétion de plusieurs médicaments, localisée dans l'intestin grêle. Par conséquent, l'absorption puis l'élimination du sirolimus peuvent être influencées par les substances qui agissent sur ces protéines. Les inhibiteurs du CYP3A4 (tels que kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) réduisent le métabolisme du sirolimus et augmentent les concentrations sanguines du sirolimus. Les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine ou rifabutine) augmentent le métabolisme du sirolimus et réduisent les concentrations sanguines du sirolimus. La co-administration du sirolimus et d'inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Rifampicine (inducteur du CYP3A4) L'administration de doses répétées de rifampicine diminue les concentrations de sirolimus dans le sang total suite à une prise unique de 10 mg d'une solution buvable de Rapamune. La rifampicine augmente la clairance du sirolimus approximativement d'un facteur 5,5 et diminue respectivement l'ASC et la Cmax d'environ 82% et 71%. La co-administration de sirolimus et de rifampicine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) L'administration de doses répétées de kétoconazole modifie de façon significative le taux et le degré d'absorption ainsi que l'exposition au sirolimus de la solution buvable de Rapamune comme reflété par les augmentations des Cmax, tmax et ASC du sirolimus respectivement par un facteur 4,4, 1,4, et 10,9. La co-administration de sirolimus et de kétoconazole n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Voriconazole (inhibiteur du CYP3A4) La co-administration d'une dose unique de 2 mg de sirolimus et de doses répétées de voriconazole par voie orale (400 mg toutes les 12 heures pendant 1 jour, puis 100 mg toutes les 12 heures pendant 8 jours) chez des sujets sains entraîne une augmentation moyenne des Cmax et ASC du sirolimus respectivement par des facteurs de 7 et 11. La co-administration de sirolimus et de voriconazole n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Diltiazem (inhibiteur du CYP3A4) L'administration orale simultanée de 10 mg de Rapamune solution buvable et de 120 mg de diltiazem modifie de manière significative la biodisponibilité du sirolimus. Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus ont été multipliés par respectivement 1,4, 1,3 et 1,6. Le sirolimus n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique du diltiazem ou de ses métabolites, le désacétyldiltiazem et le déméthyldiltiazem. Il conviendra, en cas d'administration de diltiazem, de surveiller les concentrations sanguines de sirolimus et éventuellement d'en ajuster la posologie. Vérapamil (inhibiteur du CYP3A4) L'administration de doses répétées de vérapamil et de sirolimus solution buvable modifie de façon significative le taux et le degré d'absorption des deux médicaments. Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus dans le sang total ont été multipliés par respectivement 2,3, 1,1, et 2,2. Les Cmax et ASC du vérapamil dans le plasma ont été multipliées par 1,5, et le tmax a diminué de 24%. Les concentrations sanguines de sirolimus doivent être surveillées et des diminutions appropriées des posologies des deux médicaments doivent être considérées. Erythromycine (inhibiteur du CYP3A4) L'administration répétée d'érythromycine et de sirolimus solution buvable augmente de façon significative le taux et le degré d'absorption des deux médicaments. Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus dans le sang total ont été multipliés par respectivement 4,4, 1,4 et 4,2. Les Cmax, tmax et ASC de l'érythromycine dans le plasma ont été multipliés par respectivement 1,6, 1,3 et 1,7. Les concentrations sanguines de sirolimus devront être surveillées et des diminutions appropriées des posologies des deux médicaments devront être considérées. Ciclosporine (substrat du CYP3A4) Le taux et le degré d'absorption du sirolimus ont été significativement augmentés par la ciclosporine A (CsA). L'administration de sirolimus de façon concomitante (5 mg), 2 heures (5 mg) et 4 heures (10 mg) après la ciclosporine (300 mg) augmente l'aire sous la courbe (ASC) du sirolimus approximativement de 183%, 141% et 80% respectivement. L'effet de la CsA se traduit également par une augmentation de la Cmax et du tmax du sirolimus. Lorsque le sirolimus est administré 2 heures avant la CsA, la Cmax et l'ASC du sirolimus ne sont pas modifiées. Une dose unique de sirolimus ne modifie pas la pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) chez les volontaires sains en cas d'administration simultanée ou à 4 heures d'intervalle. Il est recommandé d'administrer Rapamune 4 heures après la ciclosporine (microémulsion). Cannabidiol (inhibiteur de la P-gp) Des cas d'augmentation des concentrations de sirolimus dans le sang ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante de cannabidiol. L'administration concomitante de cannabidiol et d'un autre inhibiteur de la mTOR administré par voie orale dans le cadre d'une étude menée chez des volontaires sains a entraîné une augmentation de l'exposition à l'inhibiteur de mTOR d'environ 2,5 fois pour la Cmax et l'ASC, en raison de l'inhibition de l'efflux de P-gp intestinale par le cannabidiol. Il convient d'être prudent lors de l'administration concomitante de cannabidiol et de Rapamune, en surveillant étroitement les effets secondaires. Surveiller les concentrations sanguines de sirolimus et ajuster la dose si nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4). Contraceptifs oraux Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre Rapamune solution buvable et 0,3 mg de norgestrel/0,03 mg d'éthinyl estradiol. Bien que les résultats d'une étude d'interaction à dose unique avec un contraceptif oral suggèrent l'absence d'interaction pharmacocinétique, on ne peut exclure la possibilité de modifications pharmacocinétiques pouvant affecter l'efficacité de la contraception orale lors d'un traitement prolongé par Rapamune. Autres interactions possibles Les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent réduire le métabolisme du sirolimus et augmenter les concentrations sanguines de sirolimus. De tels inhibiteurs comprennent certains antifongiques (tels que clotrimazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole), certains antibiotiques (tels que troléandomycine, télithromycine, clarithromycine), certains inhibiteurs de protéases (tels que ritonavir, indinavir, bocéprévir, et télaprévir), nicardipine, bromocriptine, cimétidine, danazol et letermovir. Les inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme du sirolimus et réduire les concentrations sanguines de sirolimus (par exemple Millepertuis (Hypericum perforatum) ; anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne). Bien que le sirolimus inhibe in vitro les isoenzymes du cytochrome P450 hépatique humain CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5, cette substance active ne devrait pas inhiber l'activité de ces isoenzymes in vivo puisque les concentrations de sirolimus nécessaires pour entraîner une inhibition sont beaucoup plus élevées que celles observées chez les patients recevant des doses thérapeutiques de Rapamune. Les inhibiteurs de la gp-P peuvent diminuer l'élimination de sirolimus à partir des cellules intestinales et augmenter les concentrations de sirolimus. Le jus de pamplemousse modifie le métabolisme impliquant le CYP3A4 et doit donc être évité. Des interactions pharmacocinétiques peuvent être observées avec des stimulants de la motricité gastro-intestinale tels que le cisapride et le métoclopramide. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre le sirolimus et l'une des substances suivantes : aciclovir, atorvastatine, digoxine, glibenclamide, méthylprednisolone, nifédipine, prednisolone et triméthoprime/sulfaméthoxazole. Population pédiatrique Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Classe de systèmes d'organes Très fréquent (≥1/10) Fréquent (≥1/100 à <1/10) Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) Rare (≥1/10 000 à <1/1 000) Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Infections et infestations Pneumonie, Infection fongique, Infection virale, Infection bactérienne, Infection à Herpès simplex, Infection du tractus urinaire Sepsis, Pyélonéphrite, Infection à Cytomégalovirus, Herpes zoster causé par le virus varicelle-zona Colite à Clostridium difficile, Infection mycobactérienne (incluant tuberculose), Infection au virus d'Epstein-Barr Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) Cancer cutané non mélanomateux * Lymphome*, Mélanome malin*, * Syndrome lymphoprolifératif post-transplantation Carcinome neuroendocrine cutané * Affections hématologiques et du système lymphatique Thrombocytopénie, Anémie, Leucopénie Syndrome hémolytique et urémique, Neutropénie Pancytopénie, Purpura thrombotique thrombocytopénique Affections du système immunitaire Hypersensibilité (incluant angioedème, réaction anaphylactique et réaction anaphylactoïde) Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypokaliémie, Hypophosphatémie, Hyperlipidémie (incluant hypercholestérolémie), Hyperglycémie, Hypertriglycéridémie, Diabète Affections du système nerveux Céphalées Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible Affections cardiaques Tachycardie Epanchement péricardique Affections vasculaires Lymphocèle, Hypertension Thrombose veineuse (incluant thrombose veineuse profonde) Lymphœdème Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Embolie pulmonaire, Pneumopathies inflammatoires *, Epanchement pleural, Epistaxis Hémorragie pulmonaire Protéinose alvéolaire Affections gastro-intestinales Douleur abdominale, Diarrhée, Constipation, Nausée Pancréatite, Stomatite, Ascite Affections hépatobiliaires Anomalie du bilan hépatique (notamment augmentation de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase) Insuffisance hépatique* Affections de la peau et du tissu sous-cutané Eruption cutanée, Acné Erythrodermie Vascularite d'hypersensibilité Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie Ostéonécrose Affections du rein et des voies urinaires Protéinurie Syndrome néphrotique (voir rubrique 4.4), Glomérulosclérose segmentaire et focale* Affections des organes de reproduction et du sein Troubles menstruels (incluant aménorrhée et ménorragie) Kystes ovariens Troubles généraux et anomalies au site d'administration Œdème, Œdème périphérique, Fièvre, Douleur, Cicatrisation altérée* Investigations Élévation de la lacticodéshydrogénase sanguine, Élévation de la créatininémie *Voir rubrique ci-dessous Description des effets indésirables identifiés par un astérisque L'immunosuppression augmente le risque de développement de lymphomes et autres tumeurs malignes, en particulier cutanées (voir rubrique 4.4). Des cas de néphropathies à BK virus, ainsi que des cas de leucoencéphalopathies multifocales progressives (LMP) liées au JC virus ont été rapportés chez des patients traités par immunosuppresseurs, dont Rapamune. Une hépatotoxicité a été rapportée. Le risque peut augmenter avec l'élévation de la concentration résiduelle de sirolimus. De rares cas de nécrose hépatique fatale ont été rapportés avec des concentrations résiduelles élevées de sirolimus. Des cas de pathologies interstitielles pulmonaires (incluant des pneumopathies inflammatoires et rarement des bronchiolites oblitérantes (BOOP) et des fibroses pulmonaires), dont certaines fatales, sans étiologie infectieuse identifiée sont survenus chez des patients qui recevaient des traitements immunosuppresseurs comprenant Rapamune. Dans certains cas, la pathologie interstitielle pulmonaire a régressé à l'arrêt ou à la diminution des doses de Rapamune. Le risque peut augmenter avec l'élévation des concentrations résiduelles de sirolimus. Une cicatrisation altérée à la suite d'une transplantation a été rapportée, incluant une déhiscence des fascias, une hernie incisionnelle, et une rupture anastomotique (par exemple plaie, vaisseaux, voie aérienne, uretère, voie biliaire). Des altérations des paramètres spermatiques ont été observées chez certains patients traités par Rapamune. Ces effets ont été réversibles après arrêt de Rapamune dans la plupart des cas (voir rubrique 5.3). Chez les patients ayant une reprise retardée de la fonction du greffon, le sirolimus peut retarder la reprise de la fonction rénale. L'utilisation concomitante du sirolimus avec un inhibiteur de la calcineurine peut augmenter le risque de survenue de SHU/PTT/MAT induit par les inhibiteurs de la calcineurine. Des cas de glomérulosclérose segmentaire et focale ont été rapportés. Des cas de collection liquidienne, notamment des oedèmes périphériques, des lymphoedèmes, des épanchements pleuraux et des épanchements péricardiques (comprenant des épanchements hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes), ont également été rapportés chez des patients recevant Rapamune. Dans une étude évaluant la sécurité et l'efficacité de la substitution des inhibiteurs de la calcineurine par sirolimus (concentrations cibles de 12-20 ng/ml) en traitement d'entretien des patients transplantés rénaux, le recrutement a été arrêté dans le sous-groupe de patients (n=90) ayant, à l'entrée dans l'étude, un débit de filtration glomérulaire inférieur à 40 ml/min (voir rubrique 5.1). L'incidence d'événements indésirables graves (dont pneumonie, rejet aigu, perte du greffon et décès) était plus élevée dans le bras traité par sirolimus (n=60, médiane du temps après la transplantation étant de 36 mois). Des kystes ovariens et des troubles menstruels (comprenant aménorrhée et ménorragie) ont été rapportés. Les patientes présentant des kystes ovariens symptomatiques doivent être adressées à un spécialiste pour des examens plus approfondis. L'incidence des kystes ovariens peut être supérieure chez les femmes préménopausées comparée aux femmes postménopausées. Dans certains cas, les kystes ovariens et ces troubles menstruels se sont résolus après l'arrêt de Rapamune. Population pédiatrique Des études cliniques contrôlées avec une posologie de Rapamune comparable à celle indiquée actuellement chez l'adulte n'ont pas été menées chez les enfants ou adolescents (âgés de moins de 18 ans). La sécurité a été évaluée lors d'une étude clinique contrôlée réalisée chez des patients âgés de moins de 18 ans transplantés rénaux à haut risque immunologique, défini par un antécédent d'un ou plusieurs épisodes de rejet aigu d'allogreffe et/ou par la présence d'une néphropathie chronique d'allogreffe prouvée par biopsie (voir rubrique 5.1). L'utilisation de Rapamune en association avec des inhibiteurs de la calcineurine et des corticoïdes est associée à un risque accru de dégradation de la fonction rénale, d'anomalies des lipides sériques (incluant mais ne se limitant pas à une élévation des triglycérides sériques et du cholestérol) et d'infections du tractus urinaire. Le protocole de traitement étudié (utilisation continue de Rapamune en association avec un inhibiteur de la calcineurine) n'est pas indiqué chez l'adulte et l'enfant (voir rubrique 4.1). Lors d'une autre étude réalisée chez des patients âgés de 20 ans ou moins transplantés rénaux ayant pour but d'évaluer la sécurité d'un arrêt progressif des corticoïdes (à partir du 6ème mois suivant la transplantation) dans le cadre d'un protocole immunosuppresseur initié suite à la transplantation utilisant une immunosuppression à dose complète de Rapamune et d'inhibiteur de la calcineurine associé à une induction par basiliximab, 19 patients (6,9 %) sur les 274 patients inclus ont développé un syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD). Sur les 89 patients diagnostiqués séronégatifs pour le virus d'Epstein-Barr (EBV) avant la transplantation, 13 (15,6 %) ont développé un PTLD. Tous les patients ayant développé un PTLD étaient âgés de moins de 18 ans. L'expérience est insuffisante pour recommander l'utilisation de Rapamune chez l'enfant et l'adolescent (voir rubrique 4.2). Effets indésirables observés chez les patients présentant une S-LAM La sécurité a été évaluée lors d'une étude contrôlée portant sur 89 patients présentant une LAM, dont 81 patients présentaient une S-LAM et dont 46 ont été traités par Rapamune (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables observés chez les patients présentant une S-LAM ont été concordants avec le profil de tolérance connu du produit dans le cadre de l'indication de prévention du rejet d'organe lors d'une transplantation rénale à l'exception de la perte de poids qui a été rapportée au cours de cette étude avec une incidence plus élevée chez les patients traités par Rapamune comparativement à ceux traités par placebo (fréquent 9,5 % vs. fréquent 2,6 %). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Rapamune solution buvable contient de l'huile de soja. Les patients allergiques à l'arachide ou au soja ne doivent pas prendre ce médicament.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Femmes en âge de procréer Une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Rapamune et pendant 12 semaines après l'arrêt de Rapamune (voir rubrique 4.5).

Grossesse Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de sirolimus chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Rapamune ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. Une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Rapamune et pendant 12 semaines après l'arrêt de Rapamune.

Allaitement Après l'administration de sirolimus radiomarqué, la radioactivité est excrétée dans le lait des rates allaitantes. On ne sait pas si le sirolimus est excrété dans le lait maternel. Le sirolimus pouvant entraîner des effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Rapamune.

Fertilité Des altérations des paramètres spermatiques ont été observées chez certains patients traités par Rapamune. Ces effets ont été réversibles après arrêt de Rapamune dans la plupart des cas (voir rubrique 5.3).

Traitement d'initiation

• Une dose de charge unique de 6 mg dès que possible après la transplantation
• Puis, 2 mg une fois par jour jusqu'à ce que les résultats de suivi des concentrations thérapeutiques soient disponibles
• Ensuite, adapter la posologie afin d'obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total comprises entre 4 et 12 ng/ml

Traitement d'entretien

• Supprimer progressivement la ciclosporine sur une période de 4 à 8 semaines et adapter la posologie de Rapamune° afin d'obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total comprises entre 12 et 20 ng/ml

Mode d'administration

• Afin de minimiser les fluctuations, Rapamune doit être pris toujours de la même manière, soit avec, soit sans nourriture
• Le jus de pamplemousse doit être évité